前言：食管癌是一种高死亡率的恶性消化道癌症。尽管研究发现食管癌有着复杂而重要的基因调控网络，但其发病机制尚不清楚。近年来越来越多的研究表明，许多LncRNAs与肿瘤发生有关，当然也包括食管癌。本文总结了LncRNA在食管癌中的功能，重点介绍了影响食管癌生物学特性的LncRNA调控机制、食管癌相关的LncRNA，以及LncRNA研究中常用的实验方法。
1.背景介绍
食管癌是是世界发病率第八、死亡率第六的恶性肿瘤，5年生存率较低。食管癌有两种主要的病理类型：食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）。与其他肿瘤类似，食管癌也存在遗传易感性，食管癌的发生是多因素多阶段的突变积累和相互作用的复杂过程，癌基因的激活和抑癌基因的失活已被证明是食管癌发生发展的重要分子机制。
年Bartolomei发现了第一个LncRNA-H19。近年来，LncRNA已被证明在表观遗传调控、转录和转录后调控中发挥重要作用，在疾病发生，特别是肿瘤发生中也起着重要作用。因此，更好地了解LncRNA表达的变化可能为癌症的诊断提供重要的线索。
2.大多数LncRNAs的来源和位置与其功能密切相关
LncRNA的7种不同来源
3.食管癌中的LncRNA的作用机制
与mRNA和蛋白质相比，LncRNAs的功能由于其复杂性和多样性，不能简单地根据其结构或序列来描述。LncRNA的重要作用是调节相邻蛋白质编码基因的表达，以及潜在的分子机制包括组蛋白修饰、DNA甲基化、剪接调节和蛋白泛素化。
食管癌种的LncRNA的作用机制图
3.1.表观遗传修饰
表观遗传学修饰是指在核内DNA序列不变的情况下基因表达的可逆和可遗传的变化，这种修饰包括染色质重塑、DNA甲基化和组蛋白修饰。最早发现的是LncRNA通过表观遗传修饰调控基因表达，随机失活雌性X染色体。以下是食管癌中LncRNA的表观遗传学功能的例子：
3.1.1.染色质重塑复合物招募到特定的基因组位点
LncRNA招募染色质重塑复合物到特定的基因组位点是基因表达调控和癌症发病机制中的常见现象。
3.1.2.DNA的甲基化
作为基因最早的表观遗传修饰之一，DNA甲基化通过改变染色质结构，DNA构象，DNA稳定性以及DNA和蛋白之间的相互作用来控制基因表达。甲基化主要发生在CpG二核苷酸的胞嘧啶碱基位点，特别是当胞嘧啶和鸟嘌呤比例超过DNA序列的50％时。启动子区中的CpG位点的低甲基化将导致基因活化，而该位点的高甲基化将导致基因沉默。
3.1.2.组蛋白乙酰化
组蛋白乙酰化是与染色质结构相关的另一个重要的表观遗传修饰机制。这个过程提高了基因表达、蛋白质活性或生理过程，而组蛋白脱乙酰作用可能导致相反的调控作用。许多研究已经显示了组蛋白乙酰化对基因表达的影响，但是食管癌中LncRNA的组蛋白乙酰化很少被研究。
3.2.转录调控
人类基因组中的启动子和增强子在转录中起着不可或缺的作用，包括控制基因表达的时间和程度，同时确定它们的活性。因此，转录机制非常复杂。
3.2.1.启动子调控
类似于表观遗传调控，转录调控也可以在启动子水平发生，影响基因表达水平并引起生物学行为的变化。
3.2.2.转录因子活性的调控
真核转录起始非常复杂，经常需要各种蛋白质因子如转录因子（TF）的协助，其与RNA聚合酶II形成转录起始复合物（TIC），然后参与转录起始过程。因此，TF活性的变化可以影响靶基因的转录。
3.3.转录后调控
真核生物基因活性不仅可以通过转录方式进行调控，也可以通过RNA加工进行转录后调节，后一种调控机制是前体mRNA经历选择性剪接并作为竞争性内源RNA（ceRNA）。
3.3.1.调节mRNA剪接
选择性剪接是指通过不同的剪接方式从mRNA前体产生不同的mRNA剪接异构体，最终的蛋白质产物展现出不同的功能和结构特性从而引起不同的表型。
3.3.2.作为ceRNA的功能
ceRNA是近年来出现的一种新的基因表达调控模式。在此模式中，编码RNA和ncRNA（LncRNA，cirRNA和假基因）通过miRNA结合位点彼此相互作用，从而促进编码RNA和ncRNA之间更有效的交流，调节转录并影响细胞的生物学功能。
3.3.3.参与蛋白质的翻译后修饰
翻译后修饰是指蛋白质翻译后的化学修饰，其涉及化学功能基团的连接，所述化学官能团改变蛋白质的化学性质或引起结构改变。蛋白质翻译后修饰是肿瘤发生的重要调节机制。
3.4.其他机制
3.4.1.与其他LncRNA关联
在许多情况下，LncRNA通过调节相邻编码基因的表达而起作用，但是仍有例外,有研究表明LncRNA可与其他LncRNA关联从而其辅助作用。
3.4.2.LncRNA中的单核苷酸多态性
单核苷酸多态性（SNP）主要涉及基因组水平上单核苷酸变异引起的DNA序列多态性，LncRNA中的功能基因多态性可能是与人类疾病有关的遗传修饰。
3.5.食管癌中尚不明确的LncRNA机制
LncRNA种类繁多，之前对它们的不多，许多LncRNA与食管癌的发生发展密切相关，但具体机制尚不清楚。
与食管癌相关的LncRNA以及它们的机制
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4.检测和表征LncRNA的方法
有着重要作用的LncRNA数量很庞大，这一领域的研究才开始不久，大多数LncRNAs还等待进一步的表征。
高通量测序和LncRNA微阵列分析是检测LncRNA最常用的两种方法，它们都能同时检测到大量LncRNA的表达。
qRT-PCR和Northern印迹可用于验证不同样品之间的差异基因表达。
荧光原位杂交和RNAscope可用于检测样品中LncRNA的位置，后者显示出更高的灵敏度和更高的特异性。
RACE有助于获得全长LncRNA用于进一步研究。
为了进行功能性测定，需要构建LncRNA过表达/沉默载体以增强/丧失功能，随后将载体转染到肿瘤细胞中并观察生物学表型的变化，例如细胞增殖、迁移和侵袭的变化。
对于进一步的研究，需要进行RNApulldown，然后进行WB或质谱分析以发现与LncRNA相关的蛋白质，并且RNApulldown，RNA免疫沉淀（RIP）测定的会使结果更可信。
染色质免疫沉淀（ChIP）测定主要用于研究LncRNA-蛋白-染色质DNA的相互作用。鉴于LncRNA研究有多种方法，需要根据具体的实验情况选择合适的实验方法。
5.结论与展望
LncRNA失调已被证实有助于食管癌的发生和发展。血浆中可以高灵敏度的检测到LncRNA，因此其可能作为生物标志物，鉴于LncRNA在食管癌中广泛且丰富，它们在癌症的早期诊断和靶向治疗中具有巨大的潜力。对LncRNA的进一步研究将对深化对生命科学的理解产生深远的影响，LncRNA功能的多样性也将加深我们对食管癌的认识。更重要的是，这方面的研究有望至少部分揭示食管癌的分子机制，为食管癌更有效的预防，早期诊断和治疗提供基础依据。
参考文献：
1.HuangXiaomei,etal.Advancesinesophagealcancer:Anewperspectiveonpathogenesisassociatedwithlongnon-codingRNAs.[J].CancerLett.,,:94-.
2.PennathurArjun,etal.Oesophagealcarcinoma.[J].Lancet,,():-12.
3.BartolomeiMS,etal.ParentalimprintingofthemouseH19gene.[J].Nature,,():-5.
4.EPConsortium.AnintegratedencyclopediaofDNAelementsinthehumangenome.[J].Nature,,():57-74.
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