医院胸外科
河南省食管癌诊疗中心
秦建军李印
LANCETONCOLOGY-08-05在线发表荷兰研究者oelShapiro等报道的CROSS(ChemoRadiotherapyforOesophagealcancerfollowedbySurgeryStudy)研究5年随访结果，共入组例可切除的局部晚期食管癌或食管胃交界癌（T1N1或T2–3N0–1），紫杉醇/铂类同期放化疗新辅助治疗后手术相较于直接手术能够明显延长生存期（48.6个月：24.0个月，P=0.），且无论病理类型为腺癌或鳞癌均能得到明显延长，鳞癌患者的生存期分别为81.6个月：21.1个月(P=0.)，腺癌患者的生存期分别为43.2个月：27.1个月(P=0.)。因此建议新辅助放化疗后手术可作为可切除的局部晚期食管癌或食管胃交界癌的标准方法。新辅助放化疗组的治疗方案为五周期紫杉醇（50mg/m2)+卡铂(AUC2)方案(每周给药一次)联合肿瘤及淋巴结区域的41.4Gy/23f放疗方案。
TheLancetOncology为此发布了编辑述评，评论肯定了CROSS试验的结果，但对食管癌或食管胃交界癌患者是否应接受新辅助放化疗提出了几点疑问，并认为现在将其列为标准治疗为时尚早。1.哪些能获益？哪种新辅助方案更好？那么上述结果是否意味着对于这种癌症来讲，新辅助放化疗方案就应当作为唯一的标准治疗方案呢？回答这个问题之前，应该解决以下问题：首先，已经证明新辅助化疗治疗食管胃腺癌的生存获益,现在应该等待CROSS试验的新辅助放化疗方案与MAGIC的新辅助化疗方案的直接比较评估结果（NCT）。其次，尽管研究招募的患者75%为腺癌，但新辅助放化疗对鳞癌患者组的效果更好。尽管腺癌组数据也显示新辅助放化疗带来了OS和PFS获益，但是校正危险比HR=0.75的置信区间为（0.56-1.01），并不支持作出确定结论（P=0.）。这个结果强调，尽管新辅助放化疗可以使一些腺癌患者获益，但还有很多患者并未得到如此大的获益。因此，更进一步的问题依旧尚未得到解决,比如：怎样判断患者是否能够从这种治疗方案中获得较大受益？对于腺癌患者，最合适的新辅助（或围手术期）化疗方案究竟是什么？
新辅助放化疗影响力最大的两大临床研究为FFCD及CROSS。中70%的病例为I-II期胸中段食管鳞癌，CROSS82%是食管下段癌和食管胃交接部腺癌。试验组治疗相关死亡率过高导致试验中止。CROSS术前放化组R0切除率为92%，单纯手术组仅有69%。有学者指出，CROSS研究的生存获益来自于R0切除率的提高。对于可以达到根治性切除的中早期食管癌，甚至是可以达到R0切除的局部晚期食管癌，术前放化疗能带来多少生存获益，仍无定论。
日本食管癌病理类型构成与我国类似，对比新辅助化疗与辅助化疗，两组5年总生存率分别为55%与43%。确立了新辅助化疗在食管癌综合治疗中的地位。迄今为止，新辅助化疗仍旧是日本II-III期食管鳞癌的标准综合治疗方式。
2.早期患者疗效以及毒性反应如何？新辅助放化疗对早期食管癌的疗效也存在疑问，因为CROSS研究中仅有17%（63/）的患者患有T1或T2肿瘤。FFCD研究显示，接受新辅助放化疗的Ⅰ-Ⅱ期食管癌患者不仅无生存获益，术后死亡风险甚至增加了数倍。此外，CROSS研究中招募的患者WHO身体状况值PS要么是0（84%）要么是1（16%），并且82%的患者，肿瘤出现在食管下三分之一段或食管胃交界处。那么在较差PS的患者群体中或肿瘤出现在食管中部及上三分之一段的患者群体中，CROSS研究的结果能否重复？尚不清楚。众所周知，食管鳞癌上、中、下段的治疗和预后差异较大。中上段向上纵隔和颈部淋巴结转移的几率增大，放射野可能更大，即使是手术，术式也存在较大争议。由于仅有19%的患者出现3/4级毒性反应，术后死亡率仅有4%,CROSS试验的新辅助放化疗方案比随机试验常用的FU+卡铂+45Gy放疗在毒性方面的表现更为良好.虽然这种良好的毒性表现可以归因于CROSS试验的治疗方案，但仍然存在混杂因素，比如：腺癌患者比例较大，而腺癌患者与更好的预后相关；食管下三分之一段或食管胃交界肿瘤比例较高，意味着患者可以从低剂量放疗中获益，并且射野中肺组织的体积更少，而这一点对放疗引发的肺炎及其后引起的术后死亡非常关键。Shapiro及同事的结果建议CROSS试验的治疗方案可作为一种局部进展期可切除食管癌及食管胃交界癌的标准治疗方案。但是，尚需进一步的结果验证，才能确认CROSS试验的治疗方案是不是这类癌症的新辅助治疗方案的金标准，在此之前，该方案还只能处于替代治疗的地位。进一步的研究应该在非特定人群中验证该试验的重复性，包括更早的肿瘤分期患者，鳞癌及心脏以上的食管癌患者，较差PS患者。同样需要CROSS试验的治疗方案与FU+铂类+45Gy放疗的直接比较试验结果——该试验已在法国进行中（NCT）。
3.新辅助放化疗+手术组与单纯手术组比较是否合适？
Cross试验是比较新辅助放化疗+手术与单纯手术组，鉴于术后辅助治疗的研究还很少。对于可切除食管癌，术前放化疗是否优于术后放化疗呢？这是另一个更有挑战意义的问题？
还有一件事必须注意：并非所有患者均在新辅助放化疗中获益，这意味着没有任何一种方法可以作为新辅助治疗的唯一标准方法。治疗方案的“武器库”必须保持多样性，以应对复杂的患者情况和肿瘤情况。
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