作者：陈志明薛强陈晓珏施健马剑波季斌陈不尤摘要目的评价同步加量调强放疗（SIB-IMRT）联合尼妥珠单抗（泰欣生，h-R3）治疗局部晚期食管癌的近期疗效及安全性。方法29例原发食管癌患者均采用同步加量调强放疗技术，处方剂量：PGTV/PGTVnd60Gy/25F、PTV50Gy/2Gy/25F.每周泰欣生mg靶向治疗，同时观察近期疗效及急性不良反应。结果29例患者均完成既定治疗方案，其中CR14例（48.3%）、PR13例（44.8%）、SD1例（3.6%）、PD1例（3.6%），有效率为93.1%。主要不良反应为Ⅰ~Ⅱ度放射性食管炎、骨髓抑制及放射性皮炎；尼妥珠单抗不良反应轻微，仅1例患者出现轻微皮疹。结论同步加量调强放疗联合尼妥珠单抗治疗食管癌近期疗效较好，患者治疗耐受性良好，值得临床进一步研究。食管癌是我国常见消化道恶性肿瘤之一，居恶性肿瘤发病率第6位、死亡率第4位。同步放化疗是目前食管癌非手术治疗的标准治疗模式，但其局部及区域失败率仍较高，且不良反应明显。高效低毒的治疗模式是提高生存的关键。同步加量调强放疗(simultaneousintegratedboostintensity－modulatedradiotherapy，SIB－IMRT)是近年开展的较理想的放疗新技术，在改善靶区照射适形性、提高局部靶区照射剂量同时降低了肿瘤周围正常组织的损伤。尼妥珠单抗(泰欣生，h－R3)是以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的重组人源化抗人类EGFR单克隆抗体，有增强放化疗敏感性，提高放疗疗效，抑制肿瘤生长、转移及局部复发的作用，加之h－R3高度人源化，不良反应轻，安全性高，在多种实体肿瘤治疗中取得良好疗效。目前，二者相联合应用在食管癌治疗方面的临床研究报道不多。本研究回顾性分析了自年12月至年12医院肿瘤放疗科，应用SIB－IMRT联合泰欣生治疗了29例食管癌患者的初步疗效及不良反应，现将结果报道如下。一、对象与方法1．入组条件：经病理活检确诊为食管鳞癌初治；患者无手术指征或合并内科疾病不能手术或患者坚决拒绝手术，医院伦理委员会批准并患者签署知情同意；年龄18～85岁，性别不限；局部晚期：T2N0M0－TxNxM1a(AJCC2)；既往无其他肿瘤病史或可能影响治疗完成的疾病，肝肾功能、血常规基本正常；常规检查排除穿孔、恶液质等放化疗禁忌及远地转移；预期生存期3个月。2．一般资料：年12月至年12月在本院接收治疗的符合入组条件的29例食管癌患者，男23例，女6例，年龄54～85岁，平均67.5岁。颈段食管癌3例，上段食管癌17例，中段食管癌6例，下段食管癌3例，食管钡餐造影显示病变长度3～9cm，平均5.2cm；临床分期采用2AJCC进行，其中Ⅱ期3例，Ⅲ期22例，Ⅳa期4例。3．SIB－IMRT放疗技术参数：使用6MV或以上能量的光子线，体位固定装置，CT模拟定位，CT扫描范围从环状软骨到膈肌以下(可以根据肿瘤情况相应增加范围)，层厚3mm，使用静脉造影剂。靶体积定义(GTV)：包括所有通过CT、食道片和食管镜等发现的食管肿瘤。GTVnd：转移淋巴结(满足一项以上)：CT影像上短径≥1cm(气管食管沟淋巴结短径为≥0.5cm)；穿刺证实为转移者。PGTV/PGTVnd:GTV/GTVnd＋上下及四周外放0.5cm。CTV：PGTV＋上下3cm正常食管＋PGTVnd＋需预防照射的淋巴引流区。PTV：CTV四周和上下均外放0.5～1cm。按照国际辐射单位和测量委员会的标准勾画靶区及危险器官。处方剂量：PGTV/PGTVnd：2.4Gy/Fx，共60Gy/25Fx/5w；PTV2Gy/Fx，共50Gy/25Fx/5w。剂量计算采用不均匀组织的校正；≥99%的PTV/PGTV接受≥95%处方剂量；95%的PTV/PGTV接受99%的剂量。脊髓最大点照射剂量不得超过45Gy；双肺V20≤30%，同时平均剂量≤15Gy；心脏：平均剂量40Gy。4．尼妥珠单抗治疗方案：尼妥珠单抗(商品名：泰欣生)mg/次，1次/周，共5周(h－R3mg＋生理盐水ml，静脉点滴90min，从放疗第一天开始。)治疗期间放疗中断，尼妥珠单抗无特殊原因不中断。使用时严密观察不良反应，及时记录并处理。5．疗效评价：根据治疗结束2个月后的食管钡餐和CT扫描结果评价放化疗效果，参照RECIST1.0版，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，CR＋PR为有效。每周体格检查及食管钡透观察肿瘤消退情况及有无穿孔征象，每周监测血常规，隔周复查血生化、血电解质。6．不良反应观察：根据患者治疗中、治疗结束后随访时症状、体征、辅助检查评价不良反应，参照CTC3.0评价标准；正常组织不良反应按美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)标准评价。二、结果1．近期疗效：29例患者均可评价近期疗效，其中CR14例(48.3%)、PR13例(44.8%)、SD1例(3.6%)、PD1例(3.6%)，有效率93.1%。2．不良反应：29例患者均完成既定放疗及靶向治疗方案，患者整体治疗耐受性良好，常见不良反应多为乏力、食欲减退及Ⅰ～Ⅱ度放射性食管炎、骨髓抑制、放射性皮炎，1例患者因食管钡餐透视发现可疑食管穿孔前征象，予以保守1周后继续完成放疗，2例患者因Ⅱ度骨髓抑制延迟放疗2～3d；泰欣生治疗反应轻微，仅1例患者出现轻微皮疹，后自行缓解，未出现过敏、肝肾功能损伤等不良反应。三、讨论放射治疗是局部晚期食管癌治疗的主要手段。由于传统放射治疗技术的局限及食管周围危及器官的剂量限制，使得肿瘤靶区难以获得理想的高剂量分布，因而食管癌根治性放射治疗后的肿瘤残存及复发率较高，5年生存率仅为10%左右。虽然目前同步化疗的综合治疗模式使食管癌放疗的疗效明显提高，但局部及区域未控仍是治疗失败的主要模式。另外同步放化疗在取得治疗获益的同时，其毒副作用亦明显增加，RTOG－结果显示同步放疗组的化疗完成率仅为68%左右，此种情况下其致死性并发症的发生率却依然高达单纯放疗的5倍(10%与2%)。IMRT是放射肿瘤学史上一次变革性的放射治疗新技术。目前IMRT联合SIB，即SIB－IMRT技术，可以实现对不同剂量需求的靶区进行不同分割剂量的照射，给予肿瘤区高剂量照射同时降低了其他治疗区的照射剂量，从而更好的保护了周围正常组织及危及器官。本研究提高了单次放疗剂量(2.4Gy/F)，总剂量达到60Gy的放疗时间较常规剂量分割方式缩短了一周，从放射生物理论角度可以提高其抗肿瘤生物效应，从而提高肿瘤局部控制率。本研究结果显示全组患者治疗后CR14例(48.3%)、PR13例(44.8%)，总有效率达93.1%，明显优于常规适形/调强放疗结果。秦文娟等报道SIB－IMRT治疗原发性食管癌的总有效率为94%，与本研究相当，但其完全缓解率达81%，明显高于本研究组的48.3%，考虑主要与其入组患者的病期相对较早相关，而本研究组中入组的患者都为局部晚期。表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白，其稳定的表达于许多上皮组织及间质和神经性组织。研究报道EGFR在食管鳞癌组织中的阳性表达率达50%～70%。EGFR与其配体结合可以增加肿瘤细胞的侵袭力、促进血管生成、抑制肿瘤细胞的凋亡，这些特点使得其成为当前抗肿瘤的重要靶点。尼妥珠单抗(h－R3)是国家食品药品监督管理总局(SFDA)批准的我国第一个人源化单克隆抗体药物，其高度人源化，不良反应轻，安全性高。杨燕等报道同步放化疗联合h－R3治疗食管癌疗效较好，有效率87%左右，同时对于治疗后复发和(或)转移患者疗效亦明显，且患者耐受性良好。本研究组中的总有效率为93.1%，略高于上述结果。本组资料中患者治疗期间的主要不良反应为Ⅰ～Ⅱ度放射性食管炎、放射性皮炎及骨髓抑制，未出现Ⅲ、Ⅳ度毒性反应，亦未出现放射性肺炎、食管穿孔、食管瘘、大出血等严重急性放疗毒性反应，与国内其他常规适形/调强放疗报道的不良反应相当。尼妥珠单抗在使用过程中仅有1例患者出现轻微皮疹，未处理，后自行好转，未出现过敏、发热、低血压等不良反应。本研究病例数较少，其确切疗效需扩大样本量进一步证实；笔者着重观察了近期疗效及毒副反应，其远期疗效及晚期放射损伤情况是后续随访的重点。局部晚期食管癌的标准治疗为同步放化疗，而本研究未使用化疗药物，为避免损害患者利益，入组的患者实际多为年老或体弱等诸多因素不适宜应用同步化疗的患者，其平均年龄达67.5岁。虽然本研究组中患者年龄偏大、病期较晚，但所有患者均完成既定放疗及靶向治疗方案，且其毒副反应的发生率及严重程度较同步放化疗明显降低，说明该治疗模式可行性较强，尤其适用于年老体弱患者。综上所述，SIB－IMRT联合尼妥珠单抗治疗局晚期食道癌的近期疗效较好，患者治疗耐受性良好，尼妥珠单抗的不良反应轻微，该治疗模式值得进一步深入研究。摘自：中华医学杂志年第96卷第8期靶向治疗BPL长按识别左侧白癜风能根治白癜风专科医院电话
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