摘要
背景：微创食管切除术（MIE）正在广泛用于食管和胃食管癌患者的治疗。我们以前曾经报道，与开放式或混合式的食管切除术（OHE）相比，采用MIE可以改进肿瘤的治疗效果。本研究对比了接受MIE和OHE手术患者的生存率。
研究设计：我们将年至年接受MIE术式的患者与接受OHE术式的患者进行了比较[3-孔式(n=39)、IvorLewis术式（n=16）、hybrid术式（n=13）]。根据手术类型对汇总的数据进行统计分析。用Kaplan-Meier法比较患者的生存率。对年龄、性别、全身淋巴结情况、淋巴结转移比率(LNR)、新辅助放化疗(CRT)和疾病分期等因素进行调整之后，用Cox回归法评估手术类型对患者死亡率的影响(MIEvsOHE)。
结果：接受MIE(n=)和OHE(n=68)术式患者在年龄及性别方面类似。MIE组患者具有体质质数（BMI）较高、疾病分期较早、接受CRT治疗较少的趋势。MIE组患者表现出术后死亡率更低(3.9%与8.8%，P=0.35)、主要并发症更少的显著特点。组间的5年生存率差异显著(MIE组64%，OHE组35%，P0.)。独立于年龄、LNR、CRT和病理分期的多变量分析表明，接受OHE术式的患者生存率明显低于MIE术式的患者(风险比2.00，P=0.)。
结论：针对患者的总体生存率、围手术期死亡率和术后并发症的严重程度等因素而言，本研究支持MIE术式对食管癌患者（EC）是最佳治疗选择的观点。有几项偏倚可能会影响研究结果，例如MIE组患者处于病程早期，而且在手术时机方面具有不一致性。这些结果需要在今后长时间随访的前瞻性研究中加以认证。
缩写与术语
CRT：新辅助放化疗
LNR：淋巴结比率
LOS：住院时间
MIE：微创食管切除术
OHE：开放或混合式食管切除术
最近30年，食管癌和胃食管结合部癌症的发病率一直有显著增高的趋势，成为与癌症相关的第六位最常见致死原因。手术一直是治疗该类早期患者和接受新辅助疗法治疗后晚期患者的基本方法。由于围手术期并发症率和死亡率均与传统的食管癌切除方式显著有关，因此，微创食管切除术（MIE）一直倍受推崇。MIE包括几种不同的术式，但基本是涉及腹腔镜和胸腔镜方式实施的手术。
根据外科医生处理早期该类患者的经验，在进行全面的MIE术式之前通常使用混合式（hybrid）技术。与真正的MIE术式相比，通过开放式路径实施的一步完成治疗法对患者围手术期的预后产生了不利的影响。尽管医生们在多中心治疗患者的经验不断增加，但偶发的技术困难仍然使临床上继续沿用混合式或开放式的治疗方式。
虽然来自多中心研究（1项随机临床研究、1项系统性评估研究、2项荟萃分析和几项大型回顾性系列研究）都已证明MIE可改善患者围手术期并发症率、术后疼痛情况以及术后住院时限，但是在肿瘤治疗有效性方面可用的数据依然较少，与开放式或混合式的食管切除术——OHE相比较而言，还不能充分认定患者在接受MIE之后可以提高生存率。
我们早前公布了采用MIE和混合式食管切除术治疗患者的初步经验，证明了肿瘤治疗方面的有效性（通过R0切除的数量和获取淋巴结的数量实施检测）没有受到影响，在比较MIE与开放式的食管切除术时，发现MIE对患者的治疗结果确实得到了改进。本研究报告了目前采用MIE与OHE方式治疗患者的情况，比较了两种术式对患者生存率的影响。
方法
患者人群
我们征得机构评审委员会的同意，获得了年7月至年3月在ThomasJefferson医院接受食管癌切除术患者的前瞻性数据资料。收集的数据包括采用的食管切除术术式、患者年龄、性别、体质指数（BMI）、吸烟史、化放疗等辅助治疗方式和治疗后反应、切除术的完成情况、组织学诊断、病理分期、获取的淋巴结总数、住院期限和围手术期的并发症等。根据Dindo-Clavien分类法（修订版）将并发症分为1-5级。选择出的并发症定义如下：吻合口瘘——颈部引流管或是颈部切口处有脓性引流物，包括唾液或胆汁，或是颈部切口感染以及“葡萄汁试验”或比照性吞咽时确定有漏出物；呼吸衰竭——术后需要重新插管或是插管时间超过48小时；肺炎——影像学异常和/或有支持肺炎诊断的临床发现（白细胞计数增高、发烧）；深部静脉血栓形成/肺栓塞——根据影像学进行诊断（彩色多普勒超声、CT血管造影）。
患者如果接受了下列两项中的一项治疗即被纳入MIE组：胸腔镜/腹腔镜/颈部切口（3孔式McKeown食管切除术）或是腹腔镜/胸腔镜(IvorLewis式食管切除术)。如果患者部分手术是经胸、腹部开放式路径完成，其他部分是通过微创方式路径来实施的即确定为混合术式，13例患者符合这些标准。采用腹腔镜或是经食管裂孔处的开放式食管切除术被剔出本研究之列，因为他们缺少经胸部的操作过程。在OHE组的样本中包括了开始准备接受MIE术式的手术，但是后来改为接受1处开方式手术的患者。
经同意，我们后来又寻找了一个当前样本群（年之后），这些患者接受了单独的开放式手术。我们确认全部的55例患者[3-孔式(n=39)，IvorLewis式（n=16)]符合这些标准，对这组患者也收集了类似的数据。因为在过去的5年接受MIE术式的患者占绝对多数，我们必须进一步回顾这些数据以寻找类似的比较性群体。为了本研究，我们做了开放式和混合式手术的联合分析，将联合性的样本群与MIE样本进行比较。
治疗选择
所有患者都接受了术前的临床阶段评估，包括胸/腹/骨盆的增强CT，超声内镜和PET扫描相结合的检查。为早期浸润性癌症的患者(T1到T2N0M0)提供基本的外科治疗。高于T2级的患者或是那些淋巴有扩散的患者接受化疗和/或放射诱导治疗（美国癌症联合委员会TNM阶段IIb或是接受大于cGy放疗联合5-氟尿嘧啶/顺铂或5-氟尿嘧啶/卡铂/紫杉醇的化疗）。为了避免患者出现过度放疗导致的食管纤维化，在新辅助治疗完成6周之后对患者实施手术。(见图1)
手术技术
整个研究期间我们用McKeown(3-孔)和Ivor-Lewis两种方式为患者做了食管切除术，根据癌症的部位决定术式。术中，如果只将在胸腹部位采用微创式方法完成的手术归类为MIE。对于所有类型的食管切除，常规实施两点处的淋巴结切除手术，同时伴左胃和腹部淋巴结的切除，以及胸部食管周围和隆突下的淋巴结摘除。我们之前详细报道过实施的3孔MIE手术方法。简言之，对于3孔式路径手术，首先要在右侧胸部用胸腔镜做食管松解和纵隔/胸腔的淋巴结切除，然后将患者置于仰卧位实施腹腔镜和颈部手术（胃松解和淋巴结切除），建立体外胃导管，置放空肠造口术体外营养通道，接着做颈部食管胃切除吻合术。
IvorLewis微创式食管切除术是从腹腔镜胃松解和腹部淋巴结切除开始，然后建立胃导管，在仰卧位下置放空肠造口营养通道，接下来实施胸腔松解，切除纵隔/胸部淋巴结，在胸腔内建立食管胃吻合口。
图1通过躯干右上方处开口扩建建立体外胃导管。将靠近身体中央处的食管分离后，行颈部切口（JGastrointestSurg；17：-）。
病理学
所有食管、食管胃结合部或是胃贲门处的肿瘤都属于腺癌或是鳞癌。本研究剔出了那些被诊断为高度发育不良的患者。根据美国癌症联合委员会分期系统第7版的标准对患者进行分级。肿瘤完全切除的定义是：切除边缘在显微镜下没有发现肿瘤细胞(R0)，显微镜下切除边缘有肿瘤细胞(R1)，切除边缘处肉眼下可见肿瘤细胞(R2)。对切除样本检查时确认没有(R2)的病例。病理完全缓解(pCR)的定义是在切除的标本中没有肿瘤病灶。
患者随访
按照美国国家综合癌症网络（NCCN）指南对患者进行随访。在外科医生和肿瘤科医生审慎决定下获取临床影像学资料。复发的定义是影像学检查和临时性活检时发现患者病变部位出现新的或是增大的肿块。
数据收集和分析
按照手术类型对患者数据进行汇总、计算，内容包括均值、标准差、连续变量的最小值和最大值（非正常变量的中值）、计数和范围变量的百分比。应用Wilcoxon等级总量实验对连续变量和范围变量的精度方法进行差异评估。通过手术类型，用Kaplan-Meier方法建立患者生存层级计划，将手术类型分成两类：将MIE术式与伴有开放性的混合式方法进行比较。用Cox比例风险回归法评估手术类型与患者死亡率的关系，以及调整后的年龄、性别、获取的淋巴结总数、淋巴结转移率、新辅助治疗和疾病分期因素的影响。应用双尾性t检验和Fisher精准度检验评估手术方式(MIE与OHE)所产生的影响，包括术中失血量(EBL)、术后住院时间(LOS)、呼吸衰竭率、吻合口瘘发生率、心率失常和3-5级并发症的情况。
结果
人口统计学数据和病理学
我们研究了MIE组例患者和OHE组68例患者的情况。按照年龄和性别进行平衡配对（见表1）。MIE组患者的平均年龄稍高，但是没有统计学意义。多数患者为男性(MIE组为83%，OHE组为75%)。与OHE组比较，MIE组患者的BMI较高(28.5kg/m2与27.9kg/m2，P0.01)，有统计学显著差异。最多的诊断是食管和食管胃结合部腺癌(MIE组为90.4%，OHE组79.4%)。两组患者平均随访时间为29.3个月。
MIE组患者的疾病发现较早(MIE组疾病分期为0或1期的为69.2%，OHE组为45.6%)，有统计学意义，而且OHE组患者接受新辅助疗法的比例较高，具有统计学意义（MIE组为52.9%，OHE组为77.9%，P0.01）。
手术类型
MIE组中，大多数患者(例中有96例，占92.3%)接受了3-孔式的McKeown食管切除术伴颈部吻合口术。其余的MIE组患者（例中有8例，占7.7%）接受了Ivor-Lewis式MIE手术，伴胸腔内吻合口术。在MIE的McKeown组有一小部分患者接受了包括胸腔镜和腹腔镜在内的机器人辅助下食管切除术(n=11)。在开放式组患者中，有的接受了Mckeown式的开放术(n=39)，有的是IvorLewis开放术(n=16)。通过一种开放式路径完成食管切除术至少一个步骤的患者即被囊括在混合组中。确定有13例患者接受了混合式手术（混合式的3孔胸腔镜/腹腔镜：8例患者；胸腔镜/腹腔镜：4例患者；混合式的IvorLewis胸腔镜/腹腔镜：1例）。
围手术期并发症
如表2所示，MIE组患者围手术期的死亡率(术后90天内死亡)为4例(3.9%)，OHE组为6例（8.8%），差异无统计学意义(P=0.19)。考虑术后30天死亡率时，MIE组为2例(1.9%)，OHE组为3例(4.4%)。MIE组围手术期内的4例死亡患者均接受过新辅助放化疗，OHE组死亡的6例患者中有5例做过同类新辅助治疗。MIE组的4例死亡患者中，术后第1天死于心源性猝死1例，其余3例出现了肺部并发症，最后死于呼吸衰竭。在OHE组中，术后90天之内死亡的6例患者的情况如下：接受开放3孔式手术的3例(ARDS1例，肺部并发症/呼吸衰竭1例，肠系膜缺血1例)；IvorLewis开放式2例(ARDS1例，胃导管坏死1例)；混合3孔式（胸廓切开术/腹腔镜手术）1例[ARDS，无脉搏心电活动(PEA)]。
开放式手术组患者中的总体并发症发病率略高(66.1%与56.7%；P=0.28)。我们发现OHE组患者与MIE组患者比较主要并发症（3级及以上）显著增高（见表2）。没有发现两组在吻合口瘘或是深部静脉血栓/肺栓塞方面存在明显差异，但术后肺炎和呼吸衰竭在OHE组患者中更常见。
手术结果
MIE组与OHE组患者相比，失血（平均与ml，P0.01）和术后住院（LOS）方面（平均8与15.5天，P0.01）明显降低（见表3）。两组患者R0切除率都很高，无组间差异。两组患者中，所有的R1切除都包括圆周边缘(MIE组：例中有3例；OHE组：68例中有4例)。MIE组获取的淋巴结标本总数明显高于OHE组(平均21与10，P0.01)(见表3)。
复发和生存
MIE组患者的平均随访时间为29.7个月，OHE组为28.5个月。MIE组患者中有21例，OHE患者中有20例出现了疾病复发的情况；复发的类型相似，均为全身性的（每个样本群均为16例），局部复发（MIE组5例，OHE组4例）。每组都未确定原位复发病例。
图2展示了Kaplan-Meier所描述的MIE组患者相比OHE组患者在生存率方面的优势。接受OHE术式患者的中位生存期为36.3个月(95%CI18.1，53.9)。OHE组患者的中位生存期没有达到MIE组患者的水平，Kaplan-Meier统计出的MIE组36.3个月时的生存率占71.9%，而且5年生存期的占64.3%（OHE组只占34.7%，P0.）。对潜在的年龄、性别、获取的淋巴节总数、淋巴结比率、新辅助治疗和疾病分期等混淆因素进行调整之后，接受OHE术式的患者比MIE组患者的死亡风险高出2倍(见表4；风险比2.00；95%CI1.12，3.57；P=0.)。
图2根据手术类型所做的Kaplan-Meier生存时间图表。在这些患者中，接受开放式或混合式手术（OHE）的中位生存时间为36.3个月(95%CI18.1，53.9)，而接受微创食管切除术（MIE）患者的平均生存时间还未达到。对MIE组患者的平均随访时间为29.7个月，OHE组患者为28.5个月。
表1患者基本情况和病理学情况（依据手术类型分类）
变量
MIE(n=)
OHE(n=68)
p值
年龄，岁，均值(SD)
（最小，最大）
62.3(10.4)
[31,86]
60.0(9.4)
[41,79]
0.12
性别，人数(%)
0.32
男性
86(82.7)
51(75.0)
女性
18(17.3)
17(25.0)
手术时的病理学诊断，人数(%)
0.02
腺癌
94(90.4)
54(79.4)
鳞状细胞癌
10(9.6)
14(20.6)
病理分期，人数(%)
0.01
0Rx*
23(22.1)
16(23.5)
1
49(47.1)
15(22.1)
2
20(19.2)
27(39.7)
3
12(11.5)
10(14.7)
新辅助治疗，人数(%)
55(52.9)
53(77.9)
0.01
完全反应率，人数(%)
20(19.2)
15(22.1)
0.70
*0Rx：完全反应；MIE：微创食管切除术；OHE：开放式或混合式食管切除术。
表2围手术期并发症情况统计表（依据手术类型分类）
并发症
MIE(n=)
n%
OHE(n=68)
n%
p值
围手术期死亡率*，人数(%)
4(3.9)
6(8.8)
0.19
总体并发症，人数(%)
59(56.7)
45(66.1)
0.28
严重并发症(3-5)，人数(%)
20(19.2)
30(44.1)
0.01
轻微并发症(1-2)，人数(%)
39(37.5)
15(22)
0.05
吻合口瘘，人数(%)
21(20.2)
10(14.7)
0.47
呼吸衰竭，人数(%)
16(15.4)
21(30.8)
0.03
肺炎，人数(%)
7(6.7)
14(20.5)
0.01
DVT/PE，人数(%)
1(0.9)
5(7)
0.07
围手术期死亡率*以术后90天为统计时限，DVT：深度静脉血栓；PE：肺栓塞；
MIE：微创食管切除术；OHE：开放式或混合式食管切除术
表3手术结果统计表（依据手术类型分类）
结果
MIE(n=)
OHE(n=68)
P值
平均EBL，ml
0.01
平均术后住院天数（LOS）
8
15.5
0.01
R0切除，人数(%)
(97.1)
64(94.1)
0.43
LN总数，均值（范围）
21.0(3.0,57.0)
10.0(0.0,49.0)
0.01
EBL：失血统计量；LOS：住院期限;LN：淋巴结；R0：显微镜下手术边缘无肿瘤细胞存在。
表4比较开放式或混合式与微创手术之间的Cox比例风险回归分析
变量
风险率
95%CI
p值
OHE与MIE手术
2.00
(1.12,3.57)
0.
年龄，岁
1.03
(1.00,1.06)
0.
男性与女性
0.63
(0.34,1.17)
0.
淋巴结比例
1.01
(0.99,1.03)
0.
获取的淋巴结总数
1.00
(0.97,1.02)
0.
病理分期
0.
1与0Rx*
1.35
(0.65,2.80)
0.
2与0Rx
1.52
(0.76,3.01)
0.
3与0Rx
4.04
(1.59,10.28)
0.
*0Rx：完全反应；MIE：微创食管切除术；OHE：开放式或混合式食管切除术。
讨论
食管切除术导致术后并发症率和死亡率风险显著增高。来自美国外科医师学会（ACS）国家外科治疗改进项目(NSQIP)最近公布的数据，分析了年至医院因恶性肿瘤而接受食管切除患者的情况，包括经裂孔的开放式和经胸廓的食管切除术式。经胸廓术式的患者术后30天的死亡率略高，但是结果没有统计学意义(胸廓组为4.7%，裂孔组为2.9%，P=0.)。两组患者的总体并发症都很常见(裂孔组39.6%，胸廓组43.5%，P=0.)。
为了分析围手术期并发症率和死亡率的情况，引入微创式的食管切除，将其与传统开放式的食管切除进行对比分析。几项回顾性的报告和meta分析已经证实微创式手术对围手术期的术后结果产生了积极正面的影响，但是许多研究受到数据多样性和选择偏差的限制。
唯一可用的I级证据来自于最近公布的多中心随机临床试验（传统的侵入式与微创式食管切除试验---TIME试验）。在该试验中，基本结点是将56例接受开放式食管切除的患者与59例MIE术式的患者进行围手术期的结果对比。作者确认在改善肺部感染率和减少术后住院的LOS方面，MIE组患者比开放式组患者优势显著。虽然我们在胸部术式采用的是侧卧而不是俯卧（从理论上讲俯卧可以避免整个肺部的衰竭和单一插管），不同于上述作者的术式，但我们的研究结果与可用的文献结果相一致。我们得出的结论是，MIE组与OHE组比较，前者在失血、LOS、整体并发症的发生和并发症的严重程度等围手术期预后方面的结果低于后者。
然而，关于最重要的问题数据却出现了明显的缺乏：在肿瘤治疗的有效性方面MIE如何与OHE进行比较？在既往的文献中，当分析了获取的LNs和切除的完整性(R0/R1)数据之后，我们证明了MIE有较好的肿瘤治疗效果。
依据习惯性的病理学方案通过获取LNs数量来定义肿瘤治疗的有效性是很局限的，应当提供总体性的生存率和无病生存率评估，这样才能做出更具信赖的统计。关于MIE肿瘤治疗有效性方面的可用性文献主要由年发表的一篇荟萃分析所代表，最近英国也做了这方面的回顾性系列研究。前者的研究中，17篇论文囊括了总共例患者。作者们发现就获取的LNs数量而言，比较MIE和开放式的食管切除术时，两者在统计学方面差异显著。但是比较MIE与混合式手术时没有差异。
此外，当将MIE与其他方法对比时，没有发现组间生存率的有益与无益之别。
一项来自英国的回顾性报告研究了例接受开放、腹腔镜辅助（胸廓切开术/腹腔镜）或是真正微创式治疗之间的差别，他们发现MIE组与开放式和混合式组相比较，MIE组对生存率改善方面意义明显(风险比0.，95%CI0.对0.)，但是腹腔镜辅助和开放式组群之间没有显著差异(风险比0.，95%CI0.对1.)。在本研究中，我们获取的LN结果与上面报告中提及的相一致（见表3）。此外，我们证明了把单纯MIE组与OHE组比较时，生存率改善显著。
期望两项正在进行的研究即开放式与腹腔镜辅助下的食管癌切除术(MIRO试验)以及机器人辅助下的微创式胸廓腹腔镜下食管切除术与开放式的经胸食管切除术(ROBOT试验)的结果，能够对本讨论提供更多支持性I级证据。
必须慎重解释我们的结果，因为我们的分析有诸多局限性。首先，临床已经证明，开放式手术促进患者产生炎性反应以及围手术期的暂时性免疫力低下。一项最近报告的来自TIME研究的患者亚组分析表明，开放式食管切除或是MIE术后1周时的特异性免疫反应检测发现，MIE组患者的白细胞计数、白介素-8和催乳素浓度增加显著（高于正常值），这可能是由于急性期的保护性状态和应激反应所致。这一点是否可以解释为改进了肿瘤治疗的结果尚有待证实。第二，本研究中的MIE组患者在手术时多数处于癌症早期。虽然我们当前的治疗策略是为所有患者实施MIE治疗，但这些数据也反映了初期学习阶段的特点，即：MIE术式更多地在早期肿瘤患者中实施，而开放式的食管切除术可能更多地在实施于晚期患者群。MIE组的患者可能处于疾病早期，但是在多变量分析时此点并不相关。
此外，局限性的因素还包括我们的研究属于回顾性的评估，样本群相对较小，而且来自单一机构，对比样本群则是开放式食管切除术的患者，也带有历史局限性。研究跨越了2个不同的10年，此间这些患者的围手术期治疗取得了许多进展。这些变化包括更现代的麻醉技术和重症监护手段，最近刚引入临床的快速康复技术，以及标准化的病理报告等。虽然可以确定这些因素影响了结果，但是要说明其影响程度却很困难。根据我们的统计学分析，MIE组患者很可能接受了细心筛选，这在进行Kaplan-Meier生存率曲线分析时出现的显著差异方面起了一定作用。
结论
这些结果证实了MIE在围手术期、术后结果方面的安全性，进一步增加了MIE肿瘤治疗有效性方面的认识。随着当前正在进行的TIME、ROBOT和MIRO试验随访期的延长，可能会得出额外的信息，为我们的研究提供佐证。
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