国际食管癌研究分享
原文：
本文译者：
医院放疗科关蒿王军
医院胸外科秦建军李印
背景：
美国每年有超过人新确诊为食管癌，总的5年生存率约为18%，是癌症死亡的主要原因之一。在食管癌患者中，接受完整切除（R0）是预测生存的最重要的指标。在有幸诊断为早期癌症的患者（Ⅰ期-ⅡA期），目前建议接受单纯手术，并已被证明是一种可接受的治疗方法，具有较长的生存期。不幸的是，由于疾病早期没有症状，患者常常处于晚期。在过去的十年里已经进行了多个临床试验以确定局部晚期食管癌最佳治疗方案。在年发表的MAGIC试验是一项随机对照研究，旨在比较接受新辅助化疗后手术和单纯手术治疗的患者的生存率。这项试验表明接受新辅助化疗联合手术的患者比单纯手术组生存率提高。在年发表的CALGB试验尽管由于入组困难而提前关闭，但结果显示局部晚期食管癌新辅助化疗后手术较单纯手术有生存优势。最近，CROSS研究表明患者接受术前放化疗较单纯手术有生存获益。今天，大多数医师建议局部晚期食管癌患者行新辅助化疗或新辅助放化疗后手术。
目的：
本研究的目的是确定哪部分的局部晚期食管癌患者能得到最佳治疗（新辅助化疗±放疗后R0切除）和什么因素影响患者是否接受这种治疗。
方法：
收集-年≥18岁的食管鳞癌及腺癌共人，均为局部晚期，无明确转移证据（IIB级和III期）。分期根据AJCC第六版和第七版。cT2N0患者由于是否行新辅助治疗存在争议，故被排除在分析之外。
共例（局部晚期食管癌的II期和III期）被纳入最终分析。考虑R0切除的新辅助治疗对局部晚期食管癌的最佳治疗方案后，将这些患者基于他们的进展及治疗分为四组。共有名患者未接受任何治疗（无治疗组）。在其余例至少接受过化疗或放化疗，其中只接受化疗或放化疗（CT、CRT组）。共有接受化疗或放化疗后手术，其中例非R0切除（非R0组）和例行R0切除（R0组）。
结果
接受化疗或单纯放化疗（CT／CR）在研究期间下降（为61%和为54%）。接受手术及非R0切除（非R0）患者比例在研究期间保持稳定（为4%和为3%）。化疗或放化疗后手术研究期间增加的患者比例（年30%VS年37%）。对比非R0，R0组患者更可能有一个家庭收入大于美元（72和73%）；对比非手术组（不治疗：64%；单纯CT/CR：66%、分别；P值＜0.），更可能有私人保险（47%、50%对比22和28%；p＜0.）。表3显示了按组划分的中心类型和地理信息。尽管远离治疗中心，手术组的患者更容易接受大学医疗中心治疗（分别为47%和55%）。与非治疗组和CT/CRT组相比，（分别为41%和38%，p值＜0.）。未治疗和CT、CRT组患者更可能来自一个教育程度较低的农村（21%和17%）相对于非R0和R0组（13%和12%；P值＜0.）。
R0组有最好的1、3、5年生存率，分别为83%,50%，37%，P值＜0.。非R0组1、3、5年生存率为73%,34%，和23%。CT/CRT组1，3，5年生存率分别为58%,25%和17%。未治疗组生存率最差，1，3，5年生存率分别为24%,9%和5%。
在接受化疗或放化疗的患者中，未进到手术组的原因见表5。大多数患者没有接受手术，因为这并不是最初计划的一部分（77%）。在其余患者中，10%的患者手术的风险极高，3%的患者被推荐接受手术，但病人拒绝了。进行多因素分析以确定哪些因素与接受化疗或放化疗的患者接受手术有关（表6）。年龄增大（OR值：1.06，p值0.0），女性（OR值：1.14；P值0.），和非裔美国人（OR值：1.7；P值：＜0.0）不接受手术的可能性增加。有私人保险的患者（OR：0.37；P值＜0.0），及在学术中心接受治疗（OR：0.44；P值＜0.0），接受手术的可能性更高。III期（OR：1.26，p值＜0.0）和鳞状细胞癌（OR值为3.27，p值＜0.0）不接受手术的可能性增加。对非裔美国人和鳞状细胞癌之间的相互作用进行了评估，发现没有统计学意义（P值0.67）。对所有患者进行多因素分析，肿瘤直径大于5厘米（OR：1.30；P值0.）和鳞状细胞癌（OR：1.42；P值0.）非R0切除可能性增加。接受术前放射治疗的患者有接受R0切除的可能性增加的趋势（OR：0.77;p值：0.17）。
有一小部分被诊断为局部晚期食管癌的患者仅接受手术治疗（n=）。这些患者的平均年龄65.9±10.7岁，年龄大于新辅助手术组，但小于不接受治疗及单纯化疗/放化疗组。相比新辅助外科手术组，单独手术组不太可能有私人保险（36％;n=）及家庭收入35,美元（67％;n=）。与新辅助手术组相比，单纯手术组患者更可能患有II期疾病（55％;n=），并且Charleson-Dayo评分/=2（7％;n=）。在学术中心接受手术的单独手术患者（53％，n=）与其他手术组相似，该组的1年，3年和5年生存率分别为68％，35％和23％。
讨论
这项研究表明，局部晚期食管癌患者接受的治疗有显着差异。根据随机前瞻性试验，目前对于没有转移证据的局部晚期食管癌患者（IIB-III期）的建议是接受新辅助化疗和放疗，然后进行切除。如本研究所示，在研究期间新辅助治疗后，只有37％的局部晚期患者接受手术切除，接受新辅助治疗后手术切除的患者比例在增加（年为29％，年上升至40％）。此外，研究期间不接受治疗或单纯化疗/放化疗的患者比例下降。根据国家指南接受治疗的患者人数不断增加的趋势表明，对这些指南的认识和接受程度越来越高。然而，正如本研究所证实的那样，有许多社会经济，临床和治疗中心变量也会影响患者接受最佳治疗。
局部晚期食管癌患者的生存率差异很大，取决于所接受治疗的类型。这项研究证实了以前的结果，证明新辅助治疗后接受完全（R0）切除的患者存活率最高。以前的工作也表明，做好质量控制也与预后改善有关。尽管广泛接受并认识到实现R0切除可获得最佳的长期生存率，55％的研究人群在接受化疗/放化疗后仍未接受手术。
我们发现，非裔美国人（OR：1.7;p值0.0）与保险类型（私人保险：0.37;p值0.0）与未进行手术有关。这证实了以前的工作，非裔美国人和低社会经济地位人群中未充分进行食管切除术。这种差异的病因尚不清楚，可能与获得护理有关，先入为主的认为食管切除术后效果不佳，导致偏倚或特定患者群体中合并症负担较高的概念。我们发现，大部分手术组在学术型医疗中心接受护理，并且旅行地更远以获得护理，这证实了之前使用NCDB数据的研究，该数据报道了更远的距离和中心量与生存率的提高有关。在我们的研究中，手术组确实有较高的收入水平和较高比例的私人医疗保险;然而，多元分析控制保险及收入水平，发现与进入到手术组无关。随着越来越多的社会经济地位较低的美国人根据“可负担医疗法案”获得医疗保健，去看接受手术的患者人数是否会因此增加，将是一件有趣的事情。
关于食管鳞状细胞癌患者的最佳治疗方法有争议。正如CROSS试验所指出的那样，鳞状细胞癌患者从放化疗中受益最大，而且有许多患者有完全的病理反应，导致一些人在新辅助放化疗达到临床完全缓解后怀疑手术的必要性。Castro等最近的研究显示进行放化疗联合手术的患者无病生存率为55％，而根治性化放疗组为35％（p值0.15）。他们还发现，化放疗和手术组中有30％的患者在初始化放疗后临床推测完全缓解其实仍有残留肿瘤。年，Stahl等对局部晚期鳞癌患者进行放化疗联合手术后发现，尽管手术组患者的2年无进展生存率优于对照组（64％vs40.7％），但总生存期相似。这可能归因于手术组中将近13％的治疗相关死亡率。RTOG试验的最终结果表明，放化疗后临床完全缓解的患者进行选择性食管切除术可能是一种可接受的治疗选择。作者们证实，放化疗后15例患者中有11例在长期随访中没有残留疾病。有必要进一步研究食管切除术在临床完全缓解中的应用，直到有确切的数据，在医学上适当的患者应该强烈考虑食管切除术。有多种情况可能导致患者化疗或放化疗后不接受手术;然而，这些例外并不能完全解释新辅助治疗后进行手术的患者的差异。
影响R0切除的因素
在接受新辅助治疗后行手术切除的患者中，接受完全切除（R0）的患者与切缘阳性患者（非R0）存在显着的生存差异。我们发现较大比例接受R0切除术的患者在学术型医疗中心接受了治疗，并去更远地方接受治疗。医疗中心体积和中心类型对食管癌术后结果的影响是有趣的，之前已发表。之前在Speicher等人的NCDB分析中已经注意到了较远地点就诊和更好的手术结果之间的矛盾关系。可能对这种现象的最合理的解释是，为治疗而旅行的患者的目的地中心通常是高容量卓越中心。另外，具有旅行能力的患者可能具有临床（早期疾病过程），社会（家庭支持）和经济特征（财富），这些特征可能会使他们的生存结果向正面方向倾斜。
这项研究还表明鳞状细胞癌和肿瘤大于5cm的患者接受非R0切除术的可能性增加。此外，我们发现在手术前接受放疗和化疗的患者接受R0切除的可能性增加，与之前公布的结果相一致。
局限性
这项研究有几个限制。由于研究的回顾性质，它可能没有准确地获取临床决策和相关的患者因素会影响结果和病人治疗。此外，NCDB数据库还没有记录变量，其中包括多学科小组的操作和使用的详细情况，这两方面都可能对结果产生重大影响。
结论：
1.绝大多数局部晚期食管癌患者接受新辅助治疗后R0切除是最佳的治疗方法。
2.虽然92％局部晚期食管癌患者接受了化疗或放化疗，但接受新辅助治疗的患者中只有40％接受了手术。有临床因素与患者是否接受“新辅助治疗联合手术”相关，其中种族，保险类型，就诊医疗中心类型等因素有重大的影响。
3.在接受切除的患者中，与能接受R0切除相关的因素在很大程度上取决于临床（特别是医疗中心类型、肿瘤病理类型和大小）。
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