局部进展期胸段食管鳞癌不同剂量
（50.4GyVS.59.4Gy）不同靶区（选择野VS.累及野）同步放化疗多中心Ⅲ期随机临床研究
临床研究中心：医院
负责人：李宝生
具体负责：黄伟张健
1.临床试验流程图（略）
2.研究背景
食管癌是我国发病率高、预后较差、危害严重的肿瘤之一，就诊时大多数患者已处于临床中晚期，自然病程仅6～8月。手术是食管癌标准治疗方法之一，单纯手术5年生存率约为20%～30%，但术后90%的患者复发或转移。放疗是食管癌的重要治疗手段，而单纯放疗的中位生存时间仅6～12月，5年生存率10%左右。化疗在食管癌的治疗起步较晚，目前DDP+5-Fu仍被认为是标准的化疗方案，近期疗效约35%～55%，缓解期不到6月。
RTOG85-01奠定了局部晚期食管癌同步放化疗的地位。到目前为止，同步放化疗仍然是不能手术或者拒绝手术局部晚期食管癌患者的标准治疗模式。对无法手术的中晚期食管癌，多数临床随机对照和非随机对照试验显示同步放化疗可在提高局部控制率的同时，提高生存率，降低远处转移率。如Hironaka等报道食管癌53例放化疗(5-Fu+DDP+60Gy放疗)vs45例手术，5年生存率放化疗组46%，手术组51%，两组差异无统计学意义(P=0.47)。Laurent等报道了单纯放化疗与放化疗联合手术对中晚期可切除食管癌的Ⅲ期临床研究(FFCD)，结果显示两组患者的中位生存期和2年生存率基本一致，而单纯放化疗组的3个月死亡率更低，住院时间缩短。近年来，新的联合化疗方案也尝试用于临床研究，如替吉奥+顺铂。替吉奥是一种新型的口服氟尿嘧啶类抗癌药物，它具有增强临床效果、减少胃肠道毒性、增强放疗效果的作用。
日本学者在oncology杂志发表了替吉奥+顺铂同步放疗治疗局部晚期食管癌的Ⅱ期研究结果，共有例入组，同步放化疗方案分为2阶段进行，第一阶段：替吉奥(80mg/m2/d，d1-14)+顺铂(70mg/m2，d8)，放疗为包括相应淋巴引流区在内的选择野照射，30Gy/15次，21天/周期；中间休息2周，再进行第二阶段的重复同步放化疗。位患者（91.4%）完成了2周期的放化疗。结果显示：最常见的治疗毒性反应是骨髓抑制（白细胞减少：3度28.4%，4度9.5%），非血液毒性相对较轻。II、III、和IVa期患者完全缓解率分别是91.7%、67.6%和36.4%，总生存率分别是7.0、2.6和1.3年。初步研究结果表明：两个周期的同步放化疗方案对局部晚期食管癌疗效好，但有中等治疗毒性。
年韩国学者公布了一项替吉奥+顺铂同步放疗治疗局部晚期食管癌的Ⅱ期研究结果，共有59例入组，化疗方案如下：替吉奥(70mg/m2/d，d1-14，d22-35)+顺铂(75mg/m2，d1，22)，21天/周期；放疗为累及野照射，总剂量为50.4Gy；55例（90%）患者完成了2周期同步放化疗。放化疗后，其中25人进行食管癌手术，其中15人达到病理完全缓解（CPR）。最常见的3/4度血液毒性反应是：白细胞减少（30.5%），中性粒细胞减少（23.7%）；最常见的3/4度非血液毒性包括食管炎（8.5%）及疲劳（5.1%）。1年、2年和3年总生存率分别是76%、65%和54%；无疾病进展生存率分别是61.1%、48.3%和37.3%。初步研究结果表明：两个周期的同步放化疗方案对局部晚期食管癌有较高的病理完全缓解率，治疗毒性可以耐受。
三维适形放射治疗（3D-CRT），特别是调强放射治疗(IMRT)的剂量适形度高，对于尽可能地减少危及器官的体积剂量，进而降低相关毒副作用具有潜在的意义。3D-CRT和IMRT在很大程度上依赖病人体位的精确固定、治疗靶区的精确勾画和精确的治疗计划，其中放疗靶区特别是临床靶区（CTV）的精确定义尤显重要。目前就食管癌CTV的定义来说，国内外各个中心之间存在着非常大的差异。RTOG85-01照射范围包括全食管、全纵隔、锁骨上淋巴结引流区，RTOG94-05则采用累及野技术，两者之间CTV体积差异较大。有研究表明食管胸中、下段鳞状细胞癌扩大野适形放射治疗较常规野和累及野适形放射治疗在总生存率、局部控制率、无进展生存率及无转移生存率方面显示出明显的优势。但是也有研究显示扩大野照射并没有提高总生存率、局部控制率和减少局部区域复发。
上述CTV的差异，与目前放射治疗相关设备亚毫米误差相比，其影响显而易见。众所周知，由于靶区遗漏造成的局部区域失败以及由于放射治疗射野扩大造成的治疗有关的毒性反应存在于相当一部分病人中。尽管NCCN版食管癌治疗指南中建议放疗靶区采用选择性淋巴结区照射，但迄今为止国内外尚无选择野VS.累及野治疗食管鳞癌患者的随机对照研究。
随着先进放疗技术和新的化疗方案的出现，食管鳞癌放疗剂量的提高是否会对患者带来更高的生存获益呢？RTOG85-01和94-05研究结果使得同步放化疗剂量50.4Gy成为标准剂量。RTOG94-05结果显示：高剂量组与标准剂量组（64.8GyVS.50.4Gy，共例）相比无生存或局部控制优势；两组中位生存期（12.9mVS.18.1m），2年生存率(31%VS.40%)，局部失败率(56%VS.52%)，统计学无显著性差异。MDAnderson癌症中心回顾性分析了-年间例行同步放化疗的食管鳞癌患者发现：与低剂量组（≤50.4Gy,n=)相比，高剂量组(＞50.4Gy,n=56)明显减少了肿瘤的局部失败率(17.9%VS.34.3%,p=0.)，提高了5年无局部区域复发生存率(68.7%VS.55.9%,p=0.)；3级皮肤毒性反应(12.5%VS.2.2%,p0.)和大于等于3级食管狭窄发生率(32.1%VS.18.2%,p=0.)也明显增加；但在总生存、肿瘤完全缓解率、远处转移率等方面无差异。目前，虽然国内大多研究中心采用60-70Gy放疗剂量，但是版卫生部食管癌标准化诊治指南和NCCN版食管癌治疗指南中均指明同步放化疗标准放疗剂量仍为50-50.4Gy。对于中国食管鳞癌患者，哪种放疗剂量更好，尚无循证医学证据支持。
该项目是前瞻性Ⅲ期多中心随机对照临床研究。研究的主要目的：通过比较局部进展期胸段食管鳞癌不同剂量（50.4GyVS.59.4Gy）、不同靶区（选择野VS.累及野）放疗同步替吉奥+DDP方案化疗各组间的总生存，回答同步放化疗合适的放疗剂量及靶区这两个基本问题。
3研究目的
主要目的：观察各组间总生存（OS）差异；
次要目的：观察各组间无局部区域复发生存（LRFFS）、无疾病进展生存（PFS）、局部-区域控制率（LRC）、客观缓解率（CR+PR）、治疗毒性和治疗顺应性差异；医院食管癌临床分期草案（见附录9）的临床应用价值；筛选影响预后及疗效的血清标志物。
4研究方法和步骤
4.1.前瞻性Ⅲ期临床研究
4.1.1.入组条件（研究对象）
1)组织病理学证明的Ⅱ-Ⅳa胸段食管鳞癌（UICC分期）；
2)ECOG0－1级；预期寿命6个月；
3)年龄18-70岁，男女不限；至少能进流质饮食；
4)入选前未用化疗；
5)无放射治疗史；
6)未行手术治疗；
7)无严重的过敏史；
8)血红蛋白3g/L，WBC33.5′/L，中性粒细胞31.5′，血小板3′/L；CR￡1.5′正常上限，TB￡2.5′正常上限，AST和ALT￡2.5′正常上限，AKP￡2.5′正常上限；
9)钡餐造影病变长度￡10cm；
10)签署知情同意书。
4.1.2.排除标准
1)其它部位恶性肿瘤病史；
2)食管重复癌；
3)孕妇或哺乳期病人；
4)有生育能力但未用避孕措施；
5)严重的合并症：极高危高血压、严重肺功能损伤、大面积心肌梗塞、心功能≥II级、精神病史和严重糖尿病；
6)传染病活动期；
7)目前或入选前四周内参加其它临床试验；
8)同时用其它抗癌药治疗（包括抗癌中药）；
9)食管支架置入术后；
10)有穿孔倾向的病例；
11)有器官移植病史。
4.1.3.退出标准
l治疗中发现远地转移；
l治疗中发现无法耐受的副反应（大于等于CTCAE4.04级毒性）；但因毒副反应停止放疗1周内者或前5周的治疗都能按计划完成者不除外；
l病人主动要求退出。
4.1.4.剔除标准
l违反研究方案的要求；
l数据记录质量差，资料不完整、不准确；
l患者因非医疗因素拒绝治疗。
4.1.5.：研究步骤
4.1.5.1.临床治疗前检查
l入组前完成下面检查：
2食管钡餐检查；
2纤维食管镜或食管超声内镜，对有条件研究中心强烈推荐后者；
2颈、胸、上腹部强化CT；
2肺功能检查；
2心电图；
2病史；
2体力状态评分（ECOG分级）；
2身高，体重及生命体征；
2全面体格检查和专科检查；
2血常规，肝、肾功能、血糖、电解质；
2CEA、CYFRA21-1；
2临床分期（TNM分期，分别对同一患者按UICC/AJCC医院食管癌分期方案进行分期，详见附件）。
4.1.5.2.放射治疗
lCT模拟定位：平扫加动脉期增强双时相扫描，上界至环甲膜，下界至腹腔干下缘；层厚3-5mm，纵隔窗宽，窗位40，肺窗窗宽，窗位-；
lCT模拟定位空腹准备：扫描前20分钟需口服含泛影葡胺温水～ml。CT定位时：准备ml水+60%泛影葡胺20ml混合。放疗CT定位前30分钟喝ml（显示胃）；CT增强扫描开始时再喝一口（显示贲门）。以后每次放疗前30分钟喝ml饮用水，以便和放疗定位时胃的充盈状况重复。（CT定位时空腹，以后行放疗时最好也空腹，以便和定位时重复）。
l照射模式及剂量：采用二阶段放疗，处方剂量分别为50.4Gy/28F和59.4Gy/33F；标准剂量为50.4Gy，高剂量为59.4Gy。
l选择野组（ENI）：第一阶段1.8Gy×23次，包括原发肿瘤、转移淋巴结区及高危淋巴引流区；第二阶段1.8Gy×5次或10次，包括原发肿瘤及转移淋巴结区；
l累及野组（IFI）：第一阶段1.8Gy×23次，包括原发肿瘤、转移淋巴结区；第二阶段1.8Gy×5次或10次，包括原发肿瘤及转移淋巴结区；
l照射方法：采用适形/调强照射
?大体肿瘤靶体积（GTV）：影像学（食管钡餐检查、CT、MR或PET/CT）并结合食管镜可见的肿瘤长度及转移淋巴结（GTVnd，以CT、MR或PET/CT检查为准）。
临床靶体积（CTV）：以GTV上下各外放3cm，左右前后方向均外放0.5cm为CTV，外放后将解剖屏障包括在内时需进行调整。GTVnd基础上三维外放0.5cm为CTVnd。
计划靶体积（PTV）：在CTV基础上三维外放0.5cm为PTV（轴向）；上下外放0.5-0.8cm。
?正常组织和器官的勾画：双肺、脊髓、心脏、正常食管、气管、主支气管、肝脏、胃、十二指肠、小肠、肾脏；
?正常组织受量评估和限量：
l双肺：V%，V%，双肺V%，双肺平均剂量（MLD）17Gy；
l脊髓：最大点剂量45Gy；
l心脏：V%，平均剂量26Gy；
l靶区内食管：Dmax66Gy，V%；
l气管、主支气管：Dmax66Gy；
l肝脏：平均剂量30Gy；
l胃：V%，Dmax66Gy；
l十二指肠：V%；
l小肠：V%，Vcc；
l肾脏：双肾平均剂量15Gy；单肾V%。
4.1.5.3.化疗
同步化疗：化疗方案为替吉奥+DDP方案：替吉奥80mg/m2分两次口服d1-14Q21+DDP75mg/m2分三天使用Q21。
辅助化疗：同期放化疗结束，休息2-3周后，对一般情况好（ECOG：0-1）、疗效评定达CR、PR和SD者，建议行2个周期巩固化疗，推荐化疗方案：替吉奥80mg/m2分两次口服d1-14Q21。
出现毒性反应后剂量调整及停药方案：
建议治疗期间给予积极支持治疗，如周末放疗间期给予集落细胞刺激因子（G-CSF）和连续口服升白药物；如果出现骨髓抑制等治疗毒性反应影响正常化疗进行，可以将化疗延至28天/周期。同步放化疗期间严重毒性反应发生时需要进行剂量的调整。根据上一次治疗中最严重的毒性反应进行剂量调整。顺铂第1次调整至原剂量的75%，第2次调整至原剂量的50%；替吉奥60mgbid,40mgbid分别为一个剂量等级，每次调整降低一个剂量等级；若毒副反应确定为某种化疗药物引起，可只对该药物进行剂量调整。经两次以上调整剂量的患者，应中止试验。详见附录8。
4.1.5.4.替吉奥胶囊使用指导
l规格
1、20mg:每粒含替加氟20mg、吉美嘧啶5.8mg与奥替拉西钾19.6mg，42粒/盒
2、25mg：每粒含替加氟25mg、吉美嘧啶7.25mg与奥替拉西钾24.5mg，36粒/盒
l作用机制
替吉奥胶囊是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU分解代谢酶DPD具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。奥替拉西钾口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性拮抗作用，从而选择地抑制5-FU转变为5-FUMP。上述作用的结果使替吉奥胶囊口服后抗肿瘤作用增强，但消化道毒性降低。
l用法用量
联合用药：口服替吉奥（吞咽困难患者可将胶囊掰开后，药物粉末用水冲服）80mg/m2/天，分2次服用，于早饭后和晚饭后各服1次，连服14天，停药7天；顺铂：75mg/m2，分三天静脉滴注（第1、2、3天）。每3周为1个周期，应至少进行2个周期的治疗。
4.2.食管癌同步放化疗生活质量评估
4.2.1研究对象：参加食管癌同步放化疗前瞻性Ⅲ期临床入组研究的患者。
4.2.2.研究方法：
a)对入组患者治疗前、治疗中每周一次、化疗结束后、治疗结束后第一年每3个月一次，第二年每4个月复查一次；第三年每半年复查一次。
b)评估表为EORTCQOLC30量表。
5统计
病例数：例（使用PASS软件计算）
统计学设计依据：差异性检验，双侧检验；假定3年生存率40%。a＝0.，b＝0.8，按HR=0.75计算,招募患者时间3年+随访3年，每组需要最少病例数为例，共四组（考虑到约15%的病例将会因不同原因而不能进行最后分析）。
A组:例
选择野标准剂量放疗（50.4Gy，同步替吉奥+DDP化疗2周期）+辅助化疗2周期
B组:例
选择野高剂量放疗（59.4Gy，同步替吉奥+DDP化疗2周期）+辅助化疗2周期
C组:例
累及野标准剂量放疗（50.4Gy，同步替吉奥+DDP化疗2周期）+辅助化疗2周期
D组:例
累及野高剂量放疗（59.4Gy，同步替吉奥+DDP化疗2周期）+辅助化疗2周期
分组
随机分组（中心控制）：计算机随机数字生成；
统计方法：利用计算机（SPSS）软件包进行，用率和百分比来描述计数资料，用均数、标准差和95％可信区间来描述计量资料。生存分析采用Kaplan-Meier和LogRank方法，预后分析采用Cox比例风险模型。不论在任何阶段，均采用概率P值进行统计推断，统计学显著性差异界值用0.05表示。
6随访
l2年内：每3-4月随访一次。包括：身体状况评分、体格检查、晚期治疗反应观察、肿瘤标志物和生活质量评估；辅助检查包括胸上腹部强化CT、食管钡餐造影或食管镜。
l2年后--5年：每6月随访一次。包括：身体状况评分、体格检查、晚期治疗反应观察、肿瘤标记物；生活质量评估；辅助检查包括胸上腹部强化CT、食管钡餐造影或食管镜。
l截至随访日期：全部治疗结束后3年。
7不良反应的处理：
根据CTC4.0/RTOG对试验过程中出现的副反应进行评级，试验过程中出现的任何不良反应，均应记录在CRF表上，严重不良反应在24小时内以医院伦理委员会，同时对病人进行及时治疗。所有严重不良反应的病人应进行随访至恢复。
8药物不良反应（AdverseDrugReactions，ADRs）上报制度
在治疗期间，应该谨慎观察病人，根据CTC4.0评价治疗过程中出现的不同程度的药物不良反应，记录于CRF表中。如果出现下述严重药物不良反应，则应该在3日内报告于该项临床研究中心以及研究项目的主要负责人。
l任何威胁生命的或致命的严重药物不良反应。
l与本研究中药物相关的任何死亡事件。
l已知的药物不良反应，在本研究中显著增长。
l发生急性髓性白血病：需报告发生、诊断时间，距离使用本研究药物的时间间隔。
9严重不良事件（SeriousAdverseEffects，SAEs）上报制度
9.1SAEs定义：治疗期间发生的任何严重不良事件，无论是否与本研究有关，均需在24小时内上报研究临床研究中心以及项目负责人。
9.2SAEs包括：
l导致死亡的事件
l威胁生命的事件
l导致门诊治疗患者急需住院治疗的事件；或导致住院时间延长的事件
l导致持续功能异常、或不能恢复的事件
l导致入组育龄妇女生产先天畸形婴儿或不能生育的事件
10研究进度：
计划开始：-10
计划入组结束：-09
入组结束后随访3年。
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