自第一个用于治疗癌症的无机物顺铂问世以来，铂类配合物已成为临床应用最广泛的抗肿瘤药，常与其它药物组成多种有效的化疗方案，临床常用的抗肿瘤化疗方案中有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。由于顺铂的毒性和耐药性，驱使一系列毒性或耐药性更小的铂类抗肿瘤药在此基础上产生。近30年来，诞生的铂类化合物达23个，但至今只有5个药物成功上市，其中有2个药物（卡铂、奥沙利铂）在全球广泛应用，其余3个药物（奈达铂、洛铂、庚铂）在亚洲部分地区得以上市应用。目前我国临床使用的铂类抗肿瘤药物有顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂和洛铂等五种药物，这些药物在我院临床都有应用。
1发展历程
顺铂是顺二氯二氨合铂（Ⅱ）的简称，缩写为DDP或CDDP（Ⅱ），年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物。尽管顺铂临床上有很好的疗效，但它缺乏对肿瘤组织的选择性，导致一些严重的副作用，如肾功能损害，神经毒性，耳毒性（平衡/听力损失）。此外，长期或大剂量顺铂治疗可能引起严重的贫血。
卡铂又名碳铂，全称是1,1-环丁二羧酸二合铂（Ⅱ），缩写为CBP，是20世纪80年代设计开发的第二代铂配合物。卡铂结构上以CBDCA取代顺铂分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。卡铂毒副作用小，疗效与顺铂相似。卡铂的化学稳定性好，与顺铂相比，肾、耳、神经毒性明显降低。
奈达铂全称是顺式-乙醇酸-二氨合铂（Ⅱ），缩写CDGP，年首次在日本上市，我国于年实现国产化，仍属第二代铂配合物。其肾、消化道系统毒性均明显低于顺铂，不需要水化利尿，故对于老年人及合并肾功能不全的肿瘤患者可被认为是一种安全、有效的药物。
奥沙利铂又名草酸铂，全称草酸-（反式-1-1，2-环己烷二胺）合铂（Ⅱ），缩写L-OHP，最初于年在法国上市，属第三代铂配合物，是一种新型的铂类化合物，第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物。其作为一种稳定的、水溶性铂类烷化剂，是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。与顺铂、卡铂相比，奥沙利铂具有口服吸收良好、无交叉耐药性、抗肿瘤活性谱广等优点。
洛铂又名络铂或乐铂，化学名二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂（Ⅱ），属第三代铂配合物，最初由德国设计开发，首先在我国上市。该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好。洛铂对多种肿瘤有效，许多对顺铂和卡铂有应答的患者对洛铂也有应答，无论是初治或经最初的治疗病情未缓解者。洛铂与顺铂无交叉耐药，而且还能克服某些临床肿瘤模型对顺铂的耐药性。
2作用机制
铂配合物抗肿瘤作用主要在于其类似双功能基烷化剂，DNA是其作用的关键靶点。其抗肿瘤作用机制与传统的抗肿瘤药不同，通过大量的研究和实验，初步确定铂类抗肿瘤药物的抗癌机制包括跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用DNA等4个步骤，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。
铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物进一步去质子化生成羟基化的配位离子，这些离子均活泼，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基N-7位络合成一个封闭的五元螯合环，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤和胞嘧啶之间的氢键，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。
与其他抗肿瘤药一样，铂配合物影响DNA合成的作用是非特异性的，属于细胞周期非特异性抗肿瘤药物。由于癌细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此，癌细胞对抗肿瘤药的细胞毒作用更为敏感，从而显示出药物的抗肿瘤作用。
3耐药性
铂配合物作为最常用的化疗药物，未来仍将是抗肿瘤药物领域研究的热点。除了相对严重的毒性限制临床使用外，铂配合物面临的最大挑战就是肿瘤细胞产生耐药。肿瘤细胞主要有3种耐药机制：药物摄入减少和（或）药物外排增加；被胞内的巯基化合物降解和灭活，尤其在谷胱甘肽水平高的细胞中；DNA-顺铂复合物的修复能力或耐受性提高[5]。卡铂和奈达铂与顺铂有交叉耐药，奥沙利铂是首个可以抵抗顺铂耐药性的铂类药物，它以一个二氨基环己烷取代两个氨基，和DNA形成结构不同的复合物，从而对抗耐药性。洛铂也与顺铂无交叉耐药。
4不良反应
顺铂被所有快代谢细胞同等摄取且经肾排泄，产生了剂量限制性毒性，包括：肾毒性、神经毒性、耳毒性和骨髓抑制，化疗前和化疗后大剂量水化可以在某种程度上减少肾毒性。卡铂的离去集团是双羧化物配体，它的水化速率慢，毒性相对小，但活性较低。奈达铂水溶性约10倍于顺铂，肾毒性轻于顺铂和卡铂。临床前和临床试验证实，奈达铂的抗肿瘤活性强于卡铂，与顺铂相当。奥沙利铂的草酸基团大大降低了不良反应。洛铂静脉注射后不会导致脱发、肾、神经或耳毒性，但恶心、呕吐、贫血和白细胞减少较为常见。
表1药物适应症与禁忌症对比
分类
通用名
适应症
禁忌症
第一代
顺铂Cisplatin
为治疗多种实体瘤的一线用药。与VP－16联合（EP方案）为治疗SCLC或NSCLC一线方案，联合MMC、IFO（IMP方案），或NVB等方案为目前治疗NSCLC常用方案，以DDP为主的联合化疗亦为晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤的主要治疗方案，与ADM、CTX等联用对多部位鳞状上皮癌、移行细胞癌有效，如头颈部、宫颈、食管及泌尿系肿瘤等。“PVB”（DDP、VLB、BLM）可治疗大部分IV期非精原细胞睾丸癌，缓解率50％～80％。此外，本品为放疗增敏剂，目前国外广泛用于IV期不能手术的NSCLC的局部放疗，可提高疗效及改善生存期。
肾功能严重损损害患者、孕妇和对顺铂过敏者禁用。
第二代
卡铂（碳铂）（Carboplatin）
主要用于卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、食管癌、精原细胞癌、膀胱癌、间皮瘤等。
有明显骨髓抑制及肾功能不全者、对顺铂或其他含铂化合物过敏者、孕妇及有严重并发症者、严重肝肾功能损害者禁用。
奈达铂（Nedaplatin）
主要用于头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、卵巢癌等实体瘤。
有明显骨髓抑制者、严重肝肾功能不全者、对其它铂制剂及右旋糖酐过敏者、孕妇、可能妊娠及有严重并发症的患者禁用。
第三代
奥沙利铂（Oxaplatin）
与5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合应用：一线应用治疗转移性结直肠癌；辅助治疗原发肿瘤完全切除后的Ⅲ期结肠癌，用于该适应症是基于国外临床研究结果。
对铂类衍生物过敏者、哺乳期妇女、严重肾功能不全者禁用。
洛铂（乐铂）（Lobaplatin）
主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病。
有骨髓抑制患者、有凝血机制障碍的患者（可增加出血的危险或出血）、有肾功能损害的患者、对铂类化合物有过敏反应者、妊娠和哺乳期患者禁用。
表2药物理化性质对比
通用名
分子式/分子量
化学结构式
剂型
水化
给药途径
溶媒
顺铂
Cl2H6N2Pt/.05
注射用粉末/注射液
是
静脉滴注，也可经动脉、腹腔和膀胱滴注给药
0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液
卡铂
C6H12N2O4Pt/.25
注射用粉末/注射液
否
静脉滴注
5%葡萄糖注射液，也可0.9%氯化钠注射液
奈达铂
C2H8N2O3Pt/.18
注射用粉末
否
静脉滴注
0.9%氯化钠注射液
奥沙利铂
C8H14N2O4Pt/.29
注射用粉末/注射液
否
静脉滴注
5%葡萄糖注射液
洛铂
C9H18N2O3Pt/.34
注射用粉末
否
静脉注射
注射用水
表3药物药理特点对比
通用名
单次给药剂量
剂量限制性毒性
药理特点
不良反应程度
耐药性
上市国家
顺铂
成人一般剂量20mg/m2，大剂量80~mg/m2
肾毒性
血浆蛋白结合率高，自体内消除慢
肾毒性和胃肠毒性明显
肿瘤细胞能发生耐药
全球
卡铂
肾功能正常的成人初始患者推荐剂量为mg/m2
骨髓抑制（可逆）
血浆蛋白结合率低，自体内消除快
肾毒性和胃肠毒性较顺铂弱，骨髓抑制明显
与顺铂交叉耐药
全球
奈达铂
成人推荐剂量80-mg/m2
骨髓抑制（血小板减少和中性粒细胞减少）
血浆蛋白结合率低，自体内消除快
肾毒性轻于顺铂和卡铂
与顺铂交叉耐药
日本、中国
奥沙利铂
成人推荐剂量为85mg/m2
神经毒性
血浆蛋白结合率高，自体内消除慢。50%左右的铂与红细胞结合，在后续用药周期中，有红细胞结合铂蓄积倾向
几乎无肾毒性，胃肠毒性及骨髓抑制程度较轻
与顺铂无交叉耐药
全球
洛铂
50mg/m2
骨髓抑制（可恢复性血小板减少）
血浆蛋白结合率低，自体内消除快
未见明显肾及神经毒性
与顺铂无交叉耐药
中国
赞赏
长按向我转账
受苹果公司新规定影响，iOS版的赞赏功能被关闭，可通过转账支持。
江西治疗白癜风医院北京治疗白癜风最专业的医院