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近日，医院放疗科食管病区朱卫国教授团队参与的多中心临床研究以共同第一作者身份在国际顶级肿瘤学杂志JAMAOncology(影响因子31.)在线发表，题目为“替吉奥胶囊同步放疗对比单纯放疗治疗老年食管癌患者的多中心、随机对照、3期临床研究”。该研究为老年食管癌的针对性、优化放化疗方案提供了有力的循证学证据。
1.主要意义
1)食管癌是我国第4位恶性肿瘤死亡原因，常发生于老年，70岁或以上年龄约占40%。目前，老年食管癌的治疗存在很大不足，大量患者未能得到有效治疗。随着我国人口的快速老龄化，亟待开展针对性的研究以提高其疗效。2)放疗同步含铂两药方案化疗是不能手术、局部晚期食管癌的标准治疗方法，但由于毒性反应较大，大部分老年患者难以耐受。同步放化疗较单纯放疗是否提高老年食管癌患者的生存尚不清楚。前期，研究团队开展了替吉奥胶囊同步放疗的I期和II期临床试验，结果提示该方案具有良好的安全性和有效性。3)本项多中心、随机对照、III期临床研究结果显示：替吉奥胶囊同步放疗的总生存显著高于单纯放疗(HR,0.63;95%CI,0.47-0.85;P=0.)，2年生存率分别为53.2%和35.8%。亚组分析提示，大部分亚组（包括80岁以上患者）都有生存获益或生存获益趋势。同时，替吉奥胶囊同步放疗的毒性反应可耐受，各项3级或以上毒性反应发生率均小于10%。并且，口服化疗使用方便，对老年的合并症影响较小。基于以上良好有效性和安全性，该研究有望创立老年食管癌放化疗的国际标准方案。
2.研究方法
将70-85岁、临床分期IB~ⅣB期(AJCC第6版，ⅣB仅限于锁骨上或腹腔淋巴结转移)、ECOG体力状态评分0～1、组织学证实的食管癌患者，根据年龄（80岁vs≥80岁）和肿瘤长度（5cmvs≥5cm）分层，随机分为同步放化疗组和单纯放射治疗组。同步放化疗组接受放射治疗54Gy/30次，同步化疗替吉奥胶囊70mg/m2，第1～14天和29～42天；单纯放疗组接受放射治疗60Gy/30次。主要研究终点为2年生存率，次要终点为客观缓解率、无进展生存期和安全性。
图1A：ITT人群总生存曲线
图1B：ITT人群无进展生存曲线
3.主要结果
例患者被随机分配至放化疗组（n=）和单纯放疗组（n=）。两组患者的临床基线特征较均衡。同步放化疗组和单纯放疗组的中位年龄均为77岁，≥80岁分别占24.8%和26.2%；肿瘤长度≥5cm分别占60.4%和59.1%；III-IVB期分别占53.8%和47.6%。同步放化疗组完成计划治疗占77.2%，完成足量放疗比率与单纯放疗组相似（89.3%vs89.9%）。
存活患者中位随访33.9个月，已观察到死亡事件总数(62.4%)，包括放化疗组81例(54.4%)和单纯放疗组例（70.5%）。放化疗组的总生存显著高于单纯放疗组(HR,0.63;95%CI,0.47-0.85;P=0.)（图1A），2年生存率分别为53.2%和35.8%，中位生存时间分别为24.9个月和15.4个月。放化疗组的完全缓解率显著高于单纯放疗组，分别为41.6%和26.8%（P=0.)。放化疗组的PFS也显著优于单纯放疗组(HR,0.66;95%CI,0.50-0.87;P=0.)（图1B），中位PFS分别为18.7个月和9.5个月。根据人口学特征、基线临床特征进行亚组分析显示，除了胸下段食管癌（病例数较少，共29例），同步放化疗在各个亚组都有生存获益或生存获益趋势（图2）。放化疗组的3级或以上白细胞下降的发生率高于单纯放疗组（9.5%比2.7%,p=0.01），其他3级或以上毒性反应无显著差异，并且发生率都小于10%。放化疗组和单纯放疗组分别有3例（2.0%）和4例（2.7%）治疗相关死亡。
图2:亚组分析显示同步放化疗在大部分亚组都有生存获益或生存获益趋势
4.讨论
该研究是国际上首个评估老年食管癌的针对性、优化放化疗方案的3期随机对照研究。该研究结果显示放疗同步替吉奥胶囊的治疗耐受性良好，较单纯放疗可显著提高生存率，包括80岁或以上亚组也有显著生存获益。
本项研究中放疗同步替吉奥胶囊的2年生存率为53.2%，中位生存期为24.9个月，显著高于单纯放疗，并且优于前期回顾性报道老年食管癌患者接受标准的放疗同步5-FU/CDDP化疗，其2年生存率为26-35.5%，中位生存期为8.6-15.2个月。另外，一项美国国家癌症数据库的回顾性分析显示，70岁或以上、II-III期老年食管癌患者接受同步放化疗的中位生存期为14个月。本项研究中生存结果较好，部分原因可能为研究性质（前瞻性）和组织学类型（鳞癌）的差异，以及放疗技术和营养支持治疗的进步。同时，还可能与替吉奥胶囊的以下优势有关：①与5-FU相比，替吉奥胶囊可以维持更长时间的血药浓度，延长放射增敏时间。②替吉奥胶囊的组成成分之一吉美嘧啶，可以抑制放射导致的DNA损伤修复，从而提高放射增敏作用。③放疗同步替吉奥胶囊的治疗顺应性较好，而老年患者接受放疗同步双药化疗常需要降低化疗剂量，或毒性反应导致治疗中断。
由于老年食管癌患者的脏器储备功能下降（比如骨髓功能、肝肾功能等），常存在合并症和营养不良，其毒性反应通常较年轻患者显著增加。一些报道治疗相关死亡达13%-18%。本项研究显示替吉奥胶囊同步放疗的毒性反应较轻微，各项3级或以上毒性的发生率均小于10%。除了白细胞下降，其他3级或以上毒性反应的发生率与单纯放疗相似，而且未增加治疗相关死亡（2.0%vs2.7%）。
与静脉化疗相比，替吉奥胶囊还有一个优点是口服方便，无需使用止吐、激素和水化等药物。这些药物的使用可能影响老年患者的合并症（比如糖尿病、高血压、心血管病变等），并且增加多重用药、潜在药物的交互作用风险，从而增加药物毒性反应。
总之，本项研究显示放疗同步替吉奥胶囊较单纯放疗可显著提高老年食管癌患者的生存，并且毒性反应可耐受，口服应用方便，可考虑作为老年食管癌放化疗的推荐方案。
参考文献
Ji,Y.,Du,X.,Zhu,W.,Yang,Y.,Ma,J.,Zhang,L.,...Chen,M.().EfficacyofConcurrentChemoradiotherapyWithS-1vsRadiotherapyAloneforOlderPatientsWithEsophagealCancer:AMulticenterRandomizedPhase3ClinicalTrial.JAMAoncology.
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