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免疫治疗是近年来食管癌领域最为重要的突破，已成为食管癌治疗中不可或缺的选择。针对中国人群开展的临床研究可以更好的指导我国食管癌临床实践。近期《JAMAOncology》刊登了一篇述评，点评了目前食管癌免疫治疗的现状和未来研究趋势。
食管癌现状食管癌是全球第六大癌症相关死亡原因，全球癌症发病率排名第七，中国病例约占半数。由于确诊时大多为晚期，初始治疗通常为姑息性化疗，5年生存率不足5%。
食管癌病理学分类包括食管鳞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）。
ESCC主要发生在食管上部和中部，与吸烟和酗酒有关。
EAC常见于食管下段近胃食管结合部，与肥胖、胃反流和Barrett食管相关。
不同病理类型在危险因素、预后及遗传学方面存在差异。
虽然ESCC发病率很高，但可靠的临床研究很少，指导其临床治疗的研究大部分来自于评估ESCC和EAC联合的研究。在过去20年中，食管癌的治疗进展甚微，患者的中位总生存期（OS）仍徘徊于11个月。
在正式介绍ESCORT-1st研究之前，先来看一个小问题（没错，又来做题了）：
PD-L1表达水平的评价标准包括：CPS评分、TPS评分、IPS评分等，那么
ESCORT-1st研究详解刊登于《JAMA》的ESCORT-1st研究，是ESCC治疗领域的一个关键转折点。在这项大型、双盲、III期临床研究中，评估了卡瑞利珠单抗（mg）或安慰剂联合最多6个周期的紫杉醇（mg/m2，Q3w）加顺铂（75mg/m2，Q3w）的疗效和安全性。研究共纳入例无法手术切除的局部晚期或转移性ESCC初治患者，按1：1随机分为两组。
疗效
无论PD-L1表达如何，ESCORT-1st都达到了无进展生存（PFS）和OS的主要终点。
与单纯化疗相比，免疫检查点抑制（ICI）联合化疗显著提高了患者生存，OS分别为15.3vs12.0个月（HR=0.70；95%CI，0.56-0.88），PFS为6.9vs5.6个月（HR=0.56；95%CI，0.46-0.68）。根据PD-L1TPS的预设分层分析显示，疗效与PD-L1表达水平没有统计学相关性。
无论PD-L1表达水平如何，患者均可以从免疫联合治疗中获益。
PD-L1表达TPS≥1患者OS（15.3vs11.5个月，HR=0.59）和PFS（6.9vs5.6个月，HR=0.51）均得到延长。
PD-L1表达TPS≥10患者死亡风险下降48%，疾病进展风险降低49%。
值得注意的是，TPS1的患者也可以从联合治疗中获益，OS（15vs12个月，HR=0.79）和PFS（6.9vs5.7，HR=0.51）均得到延长。
安全性
两组所有级别治疗相关不良事件都很高（99.3%vs97%）。联合治疗组严重不良事件及治疗中断率更高（30%vs23.2%and45.3%vs23.9%）。
化疗中增加免疫检查点抑制会增加免疫相关不良事件的发生率（84.6%vs33%），但是严重免疫相关不良反应如肺炎、肝损伤等并不常见。两组患者的生活质量也没有显著差异。
ESCORT-1st研究引发的思考在ESCORT-1st研究中，TPS≥1亚组早期生存曲线分开明显，但PD-L1阴性患者的曲线与其相似，并且在随访的最初几个月内多次交叉。
考虑到这些发现，PD-L1表达TPS是一个预测因子，而不是驱动性生物标记物，这表明迫切需要进行更标准化和更稳健的检测，以筛选可以从免疫治疗中获益最多的上消化道肿瘤患者。
关于PD-L1评估的另一个问题是缺乏不同分析结果的标准化。ESCORT-1st使用的是TPS评分（6E8抗体;ShuwenBiotech）。TPS是指肿瘤细胞阳性比例分数。类似的研究比如CheckMate-使用的是DakoPD-L1IHC28-8，KEYNOTE-使用的是Dako22C3，均采用CPS评分，CPS指除了肿瘤细胞之外还有相关肿瘤免疫细胞PD-L1表达阳性的细胞数。近期真实世界数据表明对于许多肿瘤28-8和22C3具有一致性，但目前没有胃食管癌的相关数据。
各项临床研究本身的差异可能会限制研究结果的推广及各研究间的可比性。
ESCORT-1st研究指招募了中国患者，有证据表明患有ESCC的亚洲患者与白人患者具有不同的遗传和临床特征，对免疫治疗具有更高的应答率。化疗方案不是通常使用的氟尿嘧啶联合顺铂（FP）而是紫衫醇联合顺铂（TP），当然有证据显示TP与FP的生存率相当，但具有更便捷的给药方式。ESCORT-1st印证了食管癌从免疫治疗中获益的趋势。
KEYNOTE-随机纳入了例EAC,ESCC及胃食管结合部癌（GEJ）患者，其中73%为ESCC，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗延长了OS（12.6vs9.8个月，HR=0.72），对于PD-L1表达CPS≥10的患者OS延长更为显著（13.5vs9.4个月，HR=0.62）。
CheckMate-是另一项全球研究，在其第一次中期分析中取得了令人鼓舞的结果。对于PD-L1表达TPS≥1的患者，纳武利尤单抗联合化疗的较单纯化疗OS显著延长（15.4vs9.1个月，HR=0.54），所有随机患者的OS分别为13.2个月与10.7个月（HR=0.74）。
CheckMate数据发布之前，ASCO局部晚期食管癌指南没有包括对切除和CRT后残留病灶患者的进一步治疗的建议。该患者群体以前的护理标准是监测。年更新的建议为在新辅助CRT和手术后，应向EC0G状态为0-1的局部晚期食管癌患者提供纳武利尤单抗，这些患者未出现病理学完全缓解（即切除标本中至少有ypT1或ypN1的残留病灶；类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。
事后分析显示，在PD-L1联合阳性评分(CPS)患者亚组中，DFS的风险比为0.62（95%CI：0.46至0.83；中位DFS为29.4vs10.2个月）在PD-L1CPS5(n=)的患者亚组中，至少5(n=)和0.89(95%CI：0.65至1.22；中位DFS为16.3vs11.1个月)。这一探索性分析表明，未来的研究可能会定义生物标志物，如PD-L1CPS，和/或一个将从辅助纳武利尤单抗中受益的亚组。
卡瑞利珠单抗联合化疗将成为中国ESCC新的标准治疗，降低疾病负担。其他免疫联合化疗或双免联合方案也可能成为部分患者的治疗选择。最大的问题是如何筛选出免疫治疗的优势人群。
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