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导语：甲状腺髓样癌作为一种恶性程度较高的甲状腺癌，因其起源于具有内分泌功能的甲状腺滤泡旁细胞，亦有神经内分泌肿瘤的相关特点。甲状腺髓样癌是TC中较为罕见的一种肿瘤类型，其约占所有TC的2%～3%。但甲状腺髓样癌较其他类型TC易出现淋巴结及远处转移，预后相对较差，其所致的死亡率占TC总死亡率的8～13%。
一、甲状腺髓样癌临床表现多为颈部肿块，部分病人可出现甲状旁腺增生
目前，甲状腺癌（TC）已成为最常见的头颈部具有内分泌功能的恶性肿瘤。有报道，在所有TC类型中，甲状腺髓样癌占1.8%，分化型甲状腺癌占95.3%，甲状腺癌未分化癌（ATC）占0.8%。
1、甲状腺髓样癌分型
甲状腺髓样癌恶性程度在ATC与分化型甲状腺癌之间，占TC发病率的1%～2%，但死亡率却占TC总病死率的8%～13%，其5年生存率约75%。甲状腺髓样癌根据其相关遗传特点可分为散发性甲状腺髓样癌（S甲状腺髓样癌）和遗传性甲状腺髓样癌（H甲状腺髓样癌）。
H甲状腺髓样癌又可细分为多发性内分泌肿瘤（MEN）2A型、2B型以及家族性甲状腺髓样癌（F甲状腺髓样癌）。据统计，S甲状腺髓样癌发病率明显高于H甲状腺髓样癌，为H甲状腺髓样癌的2～3倍，且其在人群易发年龄也明显大于H甲状腺髓样癌。
2、分子机制
目前，甲状腺髓样癌主要是由RET基因和RAS基因中不同密码子单独或共同突变导致的。
（1）RET基因是位于10q11.2、含有21个外显子且与人类多种癌症发生密切相关的致癌基因，通过其编码生成的RET蛋白可调节细胞增殖、分化等过程。密码子突变可发生在约25%的S甲状腺髓样癌患者中，是S甲状腺髓样癌中最常见的突变类型。
在H甲状腺髓样癌中，不同疾病类型往往突变位点不一样：MEN2A型患者最常见的突变位点是密码子；MEN2B患者中，MT密码子突变最为常见；在F甲状腺髓样癌中，约50%的患者基因突变位点常集中发生于、及等密码子，剩余的另50%突变位点并无规律，往往呈散发性。
（2）RAS基因突变不仅仅发生在TC中，在其他内分泌肿瘤中也常常存在RAS基因的异常表达。可通过其编码生成P21蛋白，与GTP酶结合后可以调控细胞生长，其异常表达可促使细胞恶性增殖。有报道，RAS基因相关的H-ras、K-ras基因突变会明显增强癌细胞的对周围正常组织的侵袭性。
值得注意的是，尽管RAS基因突变与甲状腺髓样癌的发生发展密切相关，但在TC中，RAS基因突变反而更常见于分化型甲状腺癌和ATC中。此外，RET基因在不同细胞中发生突变也会导致不同类型的甲状腺髓样癌，如体细胞内RET基因的异常表达常与S甲状腺髓样癌相关，而生殖细胞内RET基因的异常则与H甲状腺髓样癌有关。
同时，不同的突变位点也可导致同一疾病类型在预后上的差异，如MEN2B中出现RET基因密码子突变是所有MEN2B类型中症状最严重且预后最差的一种突变类型。
3、临床表现
甲状腺髓样癌临床表现多为颈部肿块，甲状腺内肿块较大者可出现甲状腺以外的压迫症状，如压迫食管出现吞咽困难，压迫神经致使声音嘶哑，甚至压迫气道而出现呼吸困难等。同时，数目不等的异常肿大的颈部淋巴结也常常在甲状腺髓样癌患者中出现。
另外，由于C细胞分泌大量降钙素（Ctn）入血进而可出现相关内分泌症状，如腹泻、脸部潮红、瘙痒等临床表现。从分类来看，S甲状腺髓样癌发病年龄多见于中年患者，男女无明显差异，常因自觉症状或常规体检发现单发甲状腺结节而就诊，进一步检查后多发现颈部存在肿大的淋巴结，偶见甲状腺以外器官出现转移的甲状腺髓样癌病灶。
H甲状腺髓样癌中的MEN2A型常为双侧叶多发病灶，约1/2的病人合并有嗜铬细胞瘤样临床表现，部分病人可出现甲状旁腺增生、先天性巨结肠等症状；MEN2B型发病年龄相对较小，常以腹胀、腹泻、便秘等消化道症状而就诊，另外，也有约1/2的患者可并发胃肠道相关内分泌肿瘤等。
不仅如此，MEN2B型亦可累及其他系统及器官，如骨骼系统受累造成肢体畸形，眼部受累致眼睑下垂、视力下降等。值得注意的是，因MEN2B型临床症状出现时间早、易出现局部及远处淋巴结转移且易侵犯甲状腺以外正常组织，此型患者在所有甲状腺髓样癌类型中预后最差。
二、甲状腺髓样癌患者应该如何治疗？需要进行全面的检查以此进行判断
目前ATA指南推荐对甲状腺髓样癌患者行甲状腺全切除并双侧中央区淋巴结清扫术。患者经专科查体或相关影像学检查发现颈部或侧颈部有肿大淋巴结，术中应清扫相关淋巴结受累区域；对于判断是否存在隐匿性淋巴结转移以及术中清扫颈部淋巴结的范围。
有以下因素已经被证明可以对其提供参考价值，包括：术前血清Ctn和CEA水平，甲状腺肿瘤大小和肿瘤是否出现甲状腺外侵犯。若存在广泛的淋巴结受累以及血清Ctnpg/mL表示可能已出现了远处转移，则需要进行全面的检查以进行判断。
有报道，对癌灶已出现远处转移的甲状腺髓样癌患者不建议行外科手术治疗，因为手术治疗并不能使此类患者获得明显的受益，分析原因：（1）单纯的手术治疗并不能完全清除所有病灶，对患者的治愈率及生存时间并无明显改善。
（2）患者生存质量特别是已出现恶病质患者的生存质量或因术后并发症出现明显下降，此类患者常见的术后并发症有切口出现感染、愈合困难等，这或是因甲状腺髓样癌患者长期处于负氮平衡状态导致的。
考虑到甲状腺髓样癌相关生物学特点，特别是C细胞对碘不敏感，所以并不建议对甲状腺髓样癌患者行I治疗。但对于一些局部晚期或已出现甲状腺外器官转移的甲状腺髓样癌患者，可在手术切除甲状腺髓样癌原发病灶的基础上，加行其他治疗如外照射治疗、全身化疗等干预措施来改善局部或全身症状，但遗憾的是这些干预措施并不十分有效。
目前新兴的靶向治疗、免疫治疗或许能使甲状腺髓样癌患者获得更多的收益，如多家欧洲药品管理权威机构已经批准新型靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂可在临床治疗中应用，或对术后复发、分期较晚或已出现远处转移的晚期甲状腺髓样癌患者有一定的受益。
结语：因甲状腺髓样癌不依赖促甲状腺激素，也不摄碘，传统的促甲状腺激素抑制治疗及I治疗对甲状腺髓样癌疗效较差，而外科手术治疗是目前对甲状腺髓样癌最有效的治疗方式，但部分晚期甲状腺髓样癌患者或因远处转移或因心肺功能较差而丧失手术机会。因此，目前新型免疫治疗正在被应用于越来越多的甲状腺髓样癌患者，特别是丧失手术机会或术后复发的晚期甲状腺髓样癌患者中。
